Hyperpolarizací aktivované cyklické nukleotidové hradlové ( HCN) kanály jsou integrální proteiny , které jsou neselektivními ligand-dependentními kationtovými kanály v membránách srdečních a mozkových buněk [1] . HCN kanály jsou někdy označovány jako "kanály kardiostimulátoru", protože se podílejí na vytváření rytmické aktivity srdečními a mozkovými buňkami. HCN kanály jsou kódovány čtyřmi geny ( HCN1 , 2 , 3 , 4 ) a jsou exprimovány v srdci, centrálním a periferním nervovém systému a retinálních fotoreceptorech [2] [3] .
Iontové proudy HCN kanály, označené jako I f ( legrační - legrační / podivné) nebo I h ( hyperpolarizující - hyperpolarizující) v srdci a I h , I q ( dotaz - podivné) v nervovém systému [4] , hrají klíčovou roli roli v řízení srdeční a neuronální rytmické aktivity („kardiostimulační proudy“). Toto označení (vtipné a dotazované) získaly díky tomu, že k jejich aktivaci dochází během hyperpolarizace , zatímco iontové kanály jsou obvykle aktivovány během depolarizace . Proces aktivace kanálu je usnadněn přidáním cAMP . HCN kanály nejsou po depolarizaci inaktivovány. Zdá se, že v nervovém systému jsou zodpovědné za regulaci cyklu spánku a bdění, rytmu dýchání a rytmické aktivity, která se podílí na synchronizaci různých oblastí mozku, aby spolupracovaly [4] .
HCN kanály patří do napěťově řízených draslíkových (Kv) a cyklických nukleotidových (CNG) superrodin , čímž se odlišují od ostatních napěťově řízených kanálů. HCN kanály se skládají ze 4 podjednotek, které mohou být stejné nebo se od sebe navzájem lišit [4] . Častější jsou však kanály in vivo sestávající z podjednotek stejného typu [5] . Každá podjednotka obsahuje šest transmembránových (S1–6) domén, včetně pozitivně nabitého napěťově řízeného senzoru (S4), oblasti pórů umístěné mezi S5 a S6 a nesoucí GYG motiv draslíkových kanálů a vazebnou doménu cyklického nukleotidu (CNBD) na C-konci. Izoformy HCN jsou vysoce konzervativní s ohledem na transmembránové domény a vazebné místo cyklických nukleotidů (80–90 % identické), liší se však svými amino- a karboxylovými konci [6] . HCN kanály sestávající z podjednotek stejného typu se liší svými vlastnostmi. HCN2 a HCN4 jsou tedy nejcitlivější na regulaci prostřednictvím cAMP. Kanály HCN1 mají nejvyšší míru aktivace a kanály HCN4 mají nejnižší [5] .
V sinoatriálním uzlu je nejběžnější izoforma HCN4, nalézají se však i izoformy HCN1 a HCN2, i když v mnohem menším množství. Iontový proud přes kanály HCN, nazývaný „funny“ (vtipný) nebo kardiostimulátorový proud (I f ), hraje klíčovou roli při vytváření a regulaci srdečního automatismu [7] .
Všechny čtyři typy podjednotek kanálu HCN jsou exprimovány v mozku [3] . HCN1 se vyskytuje nejčastěji v mozkové kůře ve všech vrstvách [8] , hippocampu , cerebelární kůře a mozkovém kmeni . HCN2 je exprimován v thalamu , globus pallidus , jádrech mozkového kmene. HCN3 je charakteristický pro spodní části nervového systému. HCN4 je přítomen v jádrech thalamu, bazálních gangliích a habenulárním komplexu . HCN kanály se také nacházejí v periferním nervovém systému [5] . Kromě své role jako hnací síly rytmické nebo oscilační aktivity mohou kanály HCN regulovat neuronální excitabilitu . V pyramidálních neuronech kortexu a hipokampu jsou tedy HCN kanály umístěny hlavně na apikálních dendritech , regulují jejich excitabilitu a konektivitu neuronové sítě [9] . Některé výzkumy naznačují jejich roli ve vnímání kyselé chuti , motorické koordinaci a některých aspektech učení a paměti . Existují důkazy, že kanály HCN hrají roli při rozvoji epilepsie [10] a neuropatické bolesti . Bylo prokázáno, že HCN kanály jsou zapojeny do senzorických neuronů čichového analyzátoru, což je dáno jejich aktivitou [11] .