| Virilizace vyvolaná gestageny |
|---|
Progestogenem indukovaná virilizace je maskulinizace vulvy ženského plodu způsobená mateřským užíváním androgenů nebo vysokými dávkami určitých slabě androgenních syntetických gestagenů (progestinů) strukturně příbuzných testosteronu v určitých fázích těhotenství [1] [2] .
Pokud dojde k expozici mezi 8. a 12. týdnem těhotenství, může dojít ke splynutí labioskrotalních a urogenitálních záhybů a ke zvětšení klitorisu. Pouze ke zvětšení klitorisu může dojít, pokud k expozici dojde po 12. týdnu těhotenství [1] [2] [3] [4] . V některých případech to může vést k rozvoji intermediárního typu genitálií u dítěte [1] .
K maskulinizaci ženské vulvy obvykle dochází v důsledku abnormalit enzymů zapojených do biosyntézy adrenálních steroidů, což vede ke vrozené adrenální hyperplazii ( CAH ). Fetální maskulinizace ženských zevních genitálií v důsledku užívání androgenních steroidů matkou je mnohem méně častá [3] [4] .
Maskulinizace ženského zevního genitálu u plodu v důsledku mateřského užívání androgenních steroidů je obecně méně nápadná než u CAH a na rozdíl od CAH nezpůsobuje progresivní virilizaci [5] .
Stupeň maskulinizace zevních pohlavních orgánů plodu ženského pohlaví závisí na léku a jeho dávce [1] .
Jediným pohlavním steroidem, který v současnosti ženy používají a který může způsobit virilizaci ženských plodů, je androgen danazol , derivát ethisteronu (ethynyltestosteronu) [1] .
Maskulinizace vulvy u plodu ženského pohlaví nastává již při dávce 200 mg/den danazolu, zatímco obvyklá počáteční dávka při použití danazolu k léčbě těžké endometriózy je 800 mg/den [1] .
GestagenyPregnanové deriváty (např. progesteron, dydrogesteron, hydroxyprogesteron kaproát, medroxyprogesteron acetát, megestrol acetát) typicky nevirilizují ani při vysokých dávkách; Deriváty testosteronu (ethisteron) a 19-nortestosteron (norethisteron, norethisteronacetát aj.) mají tendenci virilizovat, existují však výjimky (např. norethinodrel, allylestrenol) [1] .
Jediné gestageny používané v současnosti během těhotenství (např. k podpoře luteálního systému v protokolech IVF nebo k prevenci předčasného porodu u těhotných žen s alespoň jedním spontánním předčasným porodem v anamnéze): progesteron, hydroxyprogesteronkaproát, dydrogesteron a allylestrenol [6] .
Dávky 19-nortestosteronů potřebné pro virilizaci jsou 10 až 20 mg/den, což je výrazně nad dávkami spojenými s neúmyslnou antikoncepční expozicí během těhotenství [1] . Maskulinizace vulvy u plodů ženského pohlaví v důsledku expozice progestinu během těhotenství se tedy většinou vyskytovala pouze v minulosti [1] [6] .
První drogy, o kterých se uvádělo, že způsobují fetální maskulinizaci, byly androgeny methandriol a methyltestosteron v polovině 50. let [5] [7] .
21. června 1976 FDA schválila androgen danazol (Danocrine), derivát ethisteronu , pro léčbu endometriózy s varováním, že jeho použití v těhotenství je kontraindikováno kvůli riziku maskulinizace vulvy u plodů ženského pohlaví [8] ] .
První zpráva o maskulinizaci vulvy plodu u kojence narozeného matce, která náhodně dostala danazol během těhotenství, byla publikována v roce 1981 [9] .
V letech 1975 až 1990 společnost Winthrop Laboratories, výrobce Danocrine, obdržela 129 zpráv o těhotných ženách vystavených působení danazolu na celém světě, s 94 dokončenými těhotenstvími a 57 kojenců, z nichž 23 (40 %) bylo virilizovaných a mělo klitoromegalii , srostlé stydké pysky a urogenitální stydké pysky. sinus formace, což způsobuje, že některé z těchto dětí následně vyžadují operaci rekonstrukce genitálií. Je pravděpodobné, že skutečný výskyt je mnohem méně než 40 %, protože mnoho případů s normálním výsledkem by nebylo hlášeno. Nebyly hlášeny žádné genitální anomálie, u kterých by byla léčba danazolem přerušena před 8. týdnem těhotenství [10] .
Varování před užíváním danazolu postupně přibývalo v 80. letech 20. století. V roce 1991 FDA požadovala „Boxed Warning“ uvádějící, že užívání danazolu během těhotenství je kontraindikováno, protože expozice danazolu in utero může vést k androgenním účinkům na ženský plod, což způsobuje maskulinizaci vulvy. Varování v rámečku doporučuje provést těhotenský test bezprostředně před zahájením léčby danazolem a během léčby používat nehormonální metodu antikoncepce [11] [12] .
Od roku 2000 byly publikovány zprávy o fetální maskulinizaci zevního genitálu u žen v [7] :
Ve čtyřicátých letech minulého století některé studie ukázaly, že progesteron může zabránit hrozbě potratu, ale biologická dostupnost progesteronu prostřednictvím pilulek je nízká a injekce progesteronu mohou být bolestivé, takže perorální aktivní progestiny byly zkoušeny začít s ethisteronem a poté s jinými progestiny. se stal dostupným:
První zprávy o případech maskulinizace vulvy u novorozenců narozených matkám, které dostávaly vysoké dávky ethisteronu a vysoké dávky norethisteronu (17α-ethynyl-19-nortestosteron) během těhotenství, aby se zabránilo potratu, byly publikovány v roce 1957 a 1958. [14] [15] .
V článku JAMA publikovaném v březnu 1960 dětský endokrinolog Lawson Wilkins ohlásil 34 případů maskulinizace vulvy u kojenců narozených v letech 1950 až 1959 matkám, které dostávaly vysoké dávky (20-250 mg/den) ethisteronu k prevenci potratu. a 35 případů. fetální maskulinizace vulvy kojenců narozených v letech 1957 až 1959 matkám léčeným vysokými dávkami (10–40 mg/den) norethisteronu k prevenci potratu [16] .
V roce 1961 Ciba a Parke-Davis přidali informaci o spojení ethisteronu a norethisteronu s maskulinizací zevního genitálu ženského plodu do preventivní části svých oznámení lékařům [17] [18] .
V klinické studii publikované v říjnu 1962 v American Journal of Obstetrics and Gynecology byla maskulinizace vulvy hlášena u 14 z 59 kojenců (24 %) narozených matkám, které zahájily léčbu vysokými dávkami norethisteronu (10–40 mg). / den) k prevenci potratu v prvních 12 týdnech těhotenství (11 kojenců mělo mírné zvětšení klitorisu, 1 mělo výrazné zvětšení klitorisu, 2 kojenci měli zvětšení klitorisu a částečné splynutí labioskrotalních záhybů ); Maskulinizace vulvy u 1 z 23 novorozených dívek narozených matkám, které zahájily léčbu vysokými dávkami norethisteronu (10-40 mg/den) k prevenci potratu po 12. týdnu těhotenství (1 dítě s mírným zvětšením klitorisu se narodilo matce kteří zahájili léčbu norethisteronem ve 13. týdnu) [19] .
V roce 1964 Parke-Davis revidoval informace o předepisování norlintinu (norethisteron) a norlutatátu (norethisteron acetát), aby vyloučil jejich použití při neplodnosti a hrozícím potratu, a přidal těhotenství jako kontraindikaci jejich použití kvůli možnosti maskulinizace vnějších genitálií. plod ženského pohlaví [20] .
V roce 1977 FDA zjistila, že neexistuje dostatek důkazů o tom, že progestogeny (včetně progesteronu, dydrogesteronu a 17α-hydroxyprogesteronkaproátu) byly účinné při léčbě hrozícího potratu, a stáhla souhlas pro tuto indikaci [21] .
Od roku 2000 byly publikovány zprávy o fetální maskulinizaci vulvy u žen [7] :
22. července 1977 vydala FDA varovné oznámení o všech gestagenových přípravcích (kromě antikoncepce), aby varovala před jejich užíváním během prvních čtyř měsíců těhotenství kvůli zprávám o negenitálních vrozených vadách [21] [22] [23 ] [24] [25] .
12. ledna 1989, poté, co FDA zjistila, že gestageny nezpůsobují negenitální vrozené vady, vydala FDA oznámení, aby přehodnotila doporučení pro všechny gestagenní přípravky (kromě antikoncepce), aby varovala před jejich užíváním během prvních čtyř měsíců těhotenství, kvůli k minulým zprávám o genitálních vrozených vadách (zvýšené riziko hypospadie u plodů mužského pohlaví a mírná virilizace vulvy u plodů ženského pohlaví) [21] [22] [23] [24] [25] .
16. listopadu 1999 vydala FDA varování s platností od 16. listopadu 2000, které odstranilo (po 22 letech) varování pro všechny gestagenní léky, protože neodpovídalo nejnovějším údajům o účincích léků [21] [22] [ 23] [24] [25] .