Receptor GABAC je ionotropní receptor y-aminomáselné kyseliny spojený s chloridovým kanálem. Když je receptor aktivován molekulami GABA , začíná transport chloridových iontů do intracelulárního prostoru, což vede k inhibici nervového vzruchu.
Receptor GABAC patří do podrodiny nikotinoidů ligandem řízených iontových kanálů (LZIK) . LZIK přenášejí nervové vzruchy přímým transportem iontů K + , Na + , Ca 2 + , Cl − přes membránu . Ionty jsou transportovány kanálem, jehož otevření je regulováno různými neurotransmitery , jako je acetylcholin , glycin , serotonin nebo GABA . Kromě receptoru GABAC zahrnuje podrodina nikotinoidů také nikotinový acetylcholinový receptor (nAChR), serotoninový 5-HT3 receptor , GABAA receptor a glycinový receptor citlivý na strychnin . Je také důležité zmínit protein vázající acetylcholin , který u lidí chybí. Tento transportní protein je strukturním homologem vazebných domén pro ligand všech receptorů v podrodině nikotinoidů. Další podrodiny rodiny LZIK zahrnují glutamátové receptory a ATP receptory .
Různé receptory nikotinoidní podrodiny LZIK jsou strukturálně podobné. Jsou to pentamery sestavené z příbuzných podjednotek. Je možné, že tyto podjednotky jsou evolučně příbuzné. Každá podjednotka se skládá z velké extracelulární N-terminální domény, čtyř transmembránových domén (M1-4) a variabilní intracelulární smyčky mezi třetí a čtvrtou transmembránovou doménou. Řetězec je složen tak, že stěnu pórů kanálku tvoří druhá transmembránová doména M2. Celkový náboj postranních řetězců aminokyselin domény M2 směřujících ke kanálu tedy určuje, zda kanál umožní průchod kationtů nebo aniontů . Intracelulární smyčka slouží k ukotvení receptoru k cytoskeletu a je také cílem některých modulátorů této podtřídy receptorů. Extracelulární doména obsahuje vazebné místo pro ligand. Receptory GABA C se skládají z podjednotek ρ. Na základě fylogenetického vztahu se mezi nimi rozlišují tři podtypy (ρ 1-3 ). V lidském genomu byly nalezeny geny všech tří podtypů, ale pouze ρ 1 a ρ 2 byly klonovány a exprimovány in vitro . Charakteristickým rysem podjednotek ρ je jejich schopnost tvořit homomerní receptory, když jsou exprimovány in vitro , zatímco u podjednotek receptoru GABAA ( α, β, γ, δ, ε) je tato schopnost vyjádřena v malé míře. Kromě toho mohou podjednotky ρ 1 - a ρ 2 - společně tvořit pseudoheteropentamery různého složení. Existují informace o tvorbě komplexů mezi podjednotkami γ 2 a ρ 2 . Dosud však nejvíce studovanými receptory GABAC jsou homopentamerní receptory podtypu ρ1 . O farmakologii ρ2 receptorů je dostupných mnohem méně informací . Existuje jen několik údajů o receptorech GABA C jiných podtypů.
Nejdůležitější rozdíl mezi receptory GABAA a GABAC spočívá v tom, že zatímco receptor GABAA je rychle aktivován a stejně rychle desenzibilizuje, receptor GABAC se aktivuje pomalu, ale je mnohem méně náchylný k desenzibilizaci . Současně dochází k aktivaci receptoru GABAA při významně nižších koncentracích GABA než v případě receptoru GABAA . S tím jsou spojeny rozdíly ve farmakologickém profilu receptorů.
Receptory GABAC jsou exprimovány v různých oblastech mozku . Nacházejí se v sítnici , zrakových cestách, thalamu , hippocampu a několika dalších oblastech mozku. Receptory GABAC se nacházejí v hlubokých vrstvách sítnice a zprostředkovávají interakci sousedních fotosenzitivních buněk. Díky tomu jsou zodpovědné zejména za zvýšení přehlednosti hranic vizuálního obrazu. Se selektivním blokováním receptorů GABA C se zvyšuje excitabilita buněk sítnice umístěných vedle těch, které jsou přímo vystaveny světelnému signálu. Díky tomu se obrazy stávají nejasnějšími, jasnost vidění se snižuje. Vztah tohoto účinku s jakýmikoli onemocněními zrakového aparátu však nebyl dostatečně prozkoumán. Zřejmým důvodem je nedostatek nástrojů pro tuto studii - vysoce selektivní ligandy receptorů GABAC , protože receptory GABAA jsou také hojně exprimovány v sítnici, stejně jako receptory glutamátergního systému, které mají opačný účinek. receptorů GABA. Receptory GABA C , umístěné v thalamu, hippocampu a dalších oblastech mozku, jsou zodpovědné za procesy související s regulací spánku a paměti .
Hlavním výzkumným nástrojem je v tomto případě selektivní antagonista receptoru 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-ylmethylfosfinová kyselina (TPMPA). Podává se injekčně přímo do čtvrté komory mozku, protože tato látka neproniká dobře hematoencefalickou bariérou , což nutí výzkumníky hledat lipofilnější analogy této látky, rezignující na jejich nízkou selektivitu.
Příkladem takové látky je CGP36742, antagonista receptoru GABAB a GABAC . Při studiu vlivu TPMPA na paměť bylo u potkanů a kuřat zjištěno znatelné zlepšení paměti a učení – zkrácení doby učení a spolehlivější zapamatování toho, co se naučili. Expozice CGP36742 snižuje deficit paměti související s věkem u potkanů a zlepšuje kognici u opic. Tento účinek není spojen s receptory GABAB , protože ostatní antagonisté těchto receptorů takový účinek nemají. Při studiu vlivu TPMPA na spánek bylo zjištěno, že použití této látky prodlužuje dobu bdění u potkanů, zatímco doba pomalého i REM spánku se zkracuje. Kromě toho TPMPA inhibuje apoptózu hipokampálních neuronů indukovanou amoniakem a reguluje uvolňování hormonů v tlustém střevě.
Antagonisté receptoru GABA C zvyšují kognitivní schopnosti mozku a stimulují paměť . Hlavním problémem při studiu receptorů GABA a zejména receptoru GABAC je absence ligandů, které kombinují selektivitu vzhledem ke konkrétnímu podtypu receptoru a vysokou aktivitu.
1. Chebib M., Johnston GAR GABA-Activated Ligand Gated Ion Channels: Medicinal Chemistry and Molecular Biology. // J. Med. Chem. 2000. V. 43. Č. 8. S. 1427-1447.
Informace o genech kódujících podjednotky receptoru: