5-HT3

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 30. prosince 2021; ověření vyžaduje 1 úpravu .

5-HT3 receptor , zkr. 5-HT 3  je podtyp serotoninových receptorů , který patří do nadrodiny iontových kanálů řízených ligandem cis-smyčky (ionotropní receptory), a proto se strukturálně a funkčně liší od všech ostatních 5-HT receptorů (5-hydroxytryptamin nebo serotonin), které jsou receptory spojené s G-proteinem ( GPCR ) [1] [2] [3] . 5-HT 3 je selektivní kationtový kanál, zajišťuje depolarizaci a excitaci neuronů v centrálním a periferním nervovém systému [1] .

Stejně jako u jiných ligandem řízených iontových kanálů se 5-HT3 receptor skládá z pěti podjednotek umístěných kolem centrálního iontově vodivého póru, který je propustný pro ionty sodíku (Na + ), draslíku (K + ) a vápníku (Ca2 + ) . . Vazba neurotransmiteru 5-hydroxytryptaminu (serotoninu) na 5-HT3 receptor otevře kanál, který následně vede k excitační reakci v neuronech ( akční potenciál ). 5-HT 3 receptory mají nízkou aniontovou permeabilitu [1] . Strukturálně jsou nejvíce homologní s nikotinovými acetylcholinovými receptory .

Historie objevů

Identifikace 5-HT 3 receptoru nebyla provedena až do roku 1986 kvůli nedostatku selektivních farmakologických látek [4] . Jakmile však bylo zjištěno, že tento receptor hraje významnou roli při zvracení vyvolaném chemoterapií a radioterapií , a souběžný vývoj selektivních antagonistů receptoru 5-HT3 k potlačení těchto vedlejších účinků vyvolal velký zájem farmaceutického průmyslu [2]. [5] a následně rychle následovala identifikace 5-HT 3 receptorů v buněčných liniích a nativních tkáních [4] .

Struktura

Funkčně se iontový kanál může skládat z pěti identických 5-HT 3A podjednotek (homopentamerních) nebo kombinace 5-HT 3A a jedné ze čtyř dalších (heteropentamerních) podjednotek - 5-HT 3B [6] [7] [8] [ 9] , 5- HT3C , 5-HT3D nebo 5- HT3E [10] . Zdá se, že pouze 5- HT3A podjednotky tvoří funkční homopentamerní kanály. Všechny ostatní podjednotky podjednotek musí heteropentamerizovat s 5-HT3A podjednotkami , aby vytvořily funkční kanály. Kromě toho nebyly nalezeny žádné farmakologické rozdíly mezi heteromerními 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE a homomerním 5-HT 3A receptorem [11] . N-terminální glykosylace receptorových podjednotek je kritická pro sestavení podjednotek a jejich přenos na plazmatickou membránu neuronů [12] . Podjednotky obklopují centrální iontový kanál pseudosymetrickým způsobem (obrázek 1). Každá podjednotka obsahuje extracelulární N-terminální doménu, která obsahuje ortosterické vazebné místo pro ligand; transmembránovou doménu sestávající ze čtyř vzájemně propojených alfa helixů (M1-M4) s extracelulární smyčkou M2-M3 zapojenou do hradlového mechanismu; velká cytoplazmatická doména mezi šroubovicemi M3 a M4 zapojená do pohybu a regulace receptorů; a krátký extracelulární C-konec (obrázek 1) [1] . Zatímco extracelulární doména je místem působení agonistů a kompetitivních antagonistů, transmembránová doména obsahuje centrální iontový pór, receptorovou bránu a selektivní filtr, který umožňuje iontům procházet buněčnou membránou [2] .

Gene

Gen lidského 5-HT3 receptoru je lokalizován na chromozomu 11 (lokus 11q23.1-q23.2). Strukturálně podobný myšímu genomu, který má 9 exonů o velikosti ~ 13 kb. Čtyři z jeho intronů jsou přesně ve stejné pozici jako introny v homologním genu α7-acetylcholinového receptoru, což jasně podporuje jejich evoluční vztah [13] [14] . Byly také identifikovány další geny, které kódují podjednotky 5-HT3 receptoru . Geny HTR3A a HTR3B kódující podjednotky 5- HT3A a 5- HT3B , v daném pořadí, a navíc geny HTR3C, HTR3D a HTR3E kódující podjednotky 5-HT3C, 5- HT3D a 5 - HT3E . Zdá se, že geny HTR3C a HTR3E netvoří funkční homomerní kanály, když jsou exprimovány, avšak když jsou koexprimovány s HTR3A, tvoří heteromerní komplex se sníženou nebo zvýšenou účinností serotoninu. Patofyziologická úloha těchto dalších podjednotek nebyla dosud stanovena [15] .

Výraz. Geny 5- HT3C , 5-HT3D a 5- HT3E mají tendenci být periferně omezeny v expresi s vysokými hladinami ve střevě. Například v lidském duodenu a žaludku může být množství 5- HT3C a 5- HT3E mRNA větší než množství 5- HT3A a 5- HT3B .

Polymorfismus. U pacientů, kteří dostávají chemoterapeutika, mohou určité polymorfismy genu HTR3B předpovídat úspěšnou antiemetickou (antiemetickou) léčbu. To může naznačovat, že podjednotka 5-HTR3B receptoru by mohla být použita jako biomarker pro účinnost antiemetik.

Distribuce v těle

5 -HT3 receptor je exprimován v centrálním a periferním nervovém systému a zprostředkovává různé fyziologické funkce [4] . Na buněčné úrovni bylo prokázáno , že postsynaptické 5- HT3 receptory zprostředkovávají rychlý excitační synaptický přenos v neokortikálních interneuronech potkana , amygdale a hippocampu a ve zrakové kůře fretek [16] [17] [18] [19] . 5-HT3 receptory jsou také přítomny na presynaptických nervových zakončeních. Existují také neprůkazné důkazy o zapojení těchto receptorů do modulace uvolňování neurotransmiterů [20] [21] [22] .

Projevené efekty

Když je receptor aktivován agonisty, otevře se kationtový kanál, což vede k následujícím účinkům:

Efektory

Efektory 5-HT3 receptorů zahrnují biologicky aktivní molekuly - ligandy, které mohou ovlivňovat funkce těchto proteinů, aktivovat je nebo inhibovat.

Agonisté

Agonisté receptorů zahrnují:

Antagonisté

Antagonisté receptorů (seřazení podle jejich příslušných terapeutických použití) zahrnují:

Antiemetika :

Gastrokinetika:

Antidepresiva :

Antipsychotika :

Antimalarika :

Jiný:

Pozitivní alosterické modulátory

Allosterické modulátory nejsou agonisty receptorů, ale zvyšují afinitu nebo účinnost receptorů pro efektorové (agonistické) molekuly aktivací alosterické oblasti vzdálené od vazebných míst pro ligand:

Indolové deriváty :

Organická anestetika s nízkou molekulovou hmotností:

Viz také

Poznámky

  1. ↑ 1 2 3 4 Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA Receptor 5-HT3 – vztah mezi strukturou a funkcí  //  Neuropharmacology : journal. - 2009. - Leden ( roč. 56 , č. 1 ). - str. 273-284 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.08.003 . — PMID 18761359 .
  2. ↑ 1 2 3 Thompson AJ, Lummis SC 5-HT3 receptory   // Současný farmaceutický design : deník. - 2006. - Sv. 12 , č. 28 . - S. 3615-3630 . - doi : 10.2174/138161206778522029 . — PMID 17073663 .
  3. ↑ Reeves DC, Lummis SC Molekulární základ struktury a funkce 5-HT3 receptoru: modelový iontový kanál řízený ligandem (přehled  )  // Molecular Membrane Biology : deník. - 2002. - Sv. 19 , č. 1 . - str. 11-26 . - doi : 10.1080/09687680110110048 . — PMID 11989819 .
  4. ↑ 1 2 3 Yakel, JL Kanál 5-HT 3 receptoru: funkce, aktivace a regulace ve farmakologii funkce iontového kanálu: aktivátory a inhibitory (Příručka experimentální farmakologie  ) / Endo, M; Kurachi, Y; Mishina, M.. - Berlin: Springer-Verlag , 2000. - Sv. 147. - S. 541-560. — ISBN 3-540-66127-1 .
  5. ↑ Thompson AJ, Lummis SC Receptor 5-HT3 jako terapeutický cíl  // Expert  Opin Ther Targets : deník. - 2007. - Sv. 11 , č. 4 . - S. 527-540 . - doi : 10.1517/14728222.11.4.527 . — PMID 17373882 .
  6. ↑ Davies PA, Pistis M., Hanna MC, Peters JA, Lambert JJ, Hales TG, Kirkness EF Podjednotka 5-HT 3B je hlavním determinantem funkce serotoninového receptoru  (anglicky)  // Nature : journal. - 1999. - Sv. 397 , č.p. 6717 . - str. 359-363 . - doi : 10.1038/16941 . — . — PMID 9950429 .
  7. ↑ Dubin AE, Huvar R., D'Andrea MR, Pyati J., Zhu JY, Joy KC, Wilson SJ, Galindo JE, Glass CA, Luo L., Jackson MR, Lovenberg TW, Erlander MG Farmakologické a funkční charakteristiky serotoninový receptor 5-HT3A je specificky modifikován podjednotkou receptoru  5- HT3B // J Biol Chem  : journal  . - 1999. - Sv. 274 , č.p. 43 . - S. 30799-30810 . doi : 10.1074 / jbc.274.43.30799 . — PMID 10521471 .
  8. ↑ Monk SA, Desai K., Brady CA, Williams JM, Lin L., Princivalle A., Hope AG, Barnes NM Generace selektivní polyklonální protilátky rozpoznávající podjednotku 5-HT 3B ; identifikace imunoreaktivních buněk v potkaním hippocampu  (anglicky)  // Neuropharmacology : journal. - 2001. - Sv. 41 , č. 8 . - S. 1013-1016 . - doi : 10.1016/S0028-3908(01)00153-8 . — PMID 11747906 .
  9. ↑ Boyd GW, Low P., Dunlop JI, Ward M., Vardy AW, Lambert JJ, Peters J., Conolly CN Sestavení a exprese homomerních a heteromerních 5-HT3 receptorů na buněčném povrchu: Role oligomerizace a chaperonových  proteinů.)  // Mol Cell Neurosci : deník. - 2002. - Sv. 21 , č. 1 . - str. 38-50 . - doi : 10.1006/mcne.2002.1160 . — PMID 12359150 .
  10. ↑ Niesler B., Walstab J., Combrink S., Moeller D., Kapeller J., Rietdorf J., Boenisch H., Goethert M., Rappold G., Bruess M. Characterization of the Novel Human Serotonin Receptor Subunits 5- HT 3C , 5-HT 3D a 5-HT 3E  (anglicky)  // Mol Pharmacol : deník. - 2007. - Sv. 72 , č. 28. března . - S. 8-17 . - doi : 10,1124/mol.106,032144 . — PMID 17392525 .
  11. ↑ Niesler, Beate. 5-HT 3 receptory: potenciál jednotlivých izoforem pro personalizovanou terapii  (anglicky)  // Current Opinion in Pharmacology : journal. - Elsevier , 2011. - Únor ( roč. 11 , č. 1 ). - str. 81-86 . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.011 . — PMID 21345729 .
  12. ↑ Quirk, Phillip L.; Rao, Suma; Roth, Bryan L.; Siegel, Ruth E. Tři domnělá místa N-glykosylace v sekvenci myšího 5-HT3A receptoru ovlivňují zacílení plazmatické membrány, vazbu ligandu a příliv vápníku v heterologních savčích buňkách  //  Journal of Neuroscience Research : deník. - 2004. - 15. srpna ( roč. 77 , č. 4 ). - str. 498-506 . — ISSN 0360-4012 . - doi : 10.1002/jnr.20185 . — PMID 15264219 .
  13. ↑ 1 2 3 Uetz, P; Abdelatty, F; Villarroel, A; Rappold, G; Weiss, B; Koenen, M. Organizace genu myšího receptoru 5-HT3 a přiřazení lidskému chromozomu 11  //  FEBS Letters : deník. - 1994. - Sv. 339 , č.p. 3 . - S. 302-306 . - doi : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . — PMID 8112471 .
  14. ↑ Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Diplomová práce, Univerzita v Heidelbergu, 143 stran.
  15. ↑ Sanger GJ 5-hydroxytryptamin a gastrointestinální trakt: kam dál? (anglicky)  // Trends in Pharmacological Sciences : deník. - Cell Press , 2008. - Září ( roč. 29 , č. 9 ). - str. 465-471 . - doi : 10.1016/j.tips.2008.06.008 . — PMID 19086255 .
  16. ↑ Férézou I., Cauli B., Hill EL, Rossier J., Hamel E., Lambolez B. 5-HT 3 receptory zprostředkovávají serotonergní rychlou synaptickou excitaci neokortikálních vazoaktivních střevních peptidových/cholecystokininových interneuronů   // J Neurosci : deník. - 2002. - Sv. 22 , č. 17 . - str. 7389-7397 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . — PMID 12196560 .
  17. ↑ Kazuyoshi Kawa. Distribuce a funkční vlastnosti 5HT 3 receptorů u potkaního hippocampu Dentate Gyrus  //  Journal of Neurophysiology : deník. - 1994. - Sv. 71 , č. 5 . - S. 1935-1947 . - doi : 10.1152/jn.1994.71.5.1935 . — PMID 7520482 .
  18. ↑ Sugita S., Shen KZ, North RA 5-hydroxytryptamin je rychlý excitační přenašeč na 5-HT 3 receptorech v potkaní amygdale  //  Neuron : deník. - Cell Press , 1992. - Sv. 8 , č. 1 . - str. 199-203 . - doi : 10.1016/0896-6273(92)90121-S . — PMID 1346089 .
  19. ↑ Roerig B., Nelson DA, Katz LC Rychlá synaptická signalizace nikotinovými acetylcholinovými a serotoninovými 5-HT 3 receptory ve vývoji zrakové kůry  // J  Neurosci : deník. - 1992. - Sv. 17 , č. 21 . - str. 199-203 . — PMID 9334409 .
  20. ↑ van Hooft JA, Vijverberg HP 5-HT 3 receptory a uvolňování neurotransmiterů v CNS: příběh o nervovém zakončení? (angl.)  // Trends Neurosci : deník. - 2000. - Sv. 23 , č. 12 . - S. 605-610 . - doi : 10.1016/S0166-2236(00)01662-3 . — PMID 11137150 .
  21. ↑ Rondé P., Nichols RA Vysoká kalciová permeabilita serotoninových 5-HT 3 receptorů na presynaptických nervových zakončeních z potkaního striata  // J  Neurochem : deník. - 1998. - Sv. 70 , č. 3 . - S. 1094-1103 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x . — PMID 9489730 .
  22. ↑ Rondé P., Nichols RA 5-HT 3 receptory indukují zvýšení cytosolického a jaderného vápníku v buňkách NG108-15 prostřednictvím vápníkem indukovaného uvolňování vápníku  // Cell  Calcium : deník. - 1997. - Sv. 22 , č. 5 . - S. 357-365 . - doi : 10.1016/S0143-4160(97)90020-8 . — PMID 9448942 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 Rang , HP Pharmacology  . — Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. - ISBN 0-443-07145-4 . , strana 187.
  24. ↑ Gholipour T., Ghasemi M., Riazi K., Ghaffarpour M., Dehpour AR Změna citlivosti na záchvaty prostřednictvím 5-HT(3) receptoru: modulace oxidem dusnatým  (anglicky)  // Seizure : journal. - 2010. - Leden ( roč. 19 , č. 1 ). - str. 17-22 . - doi : 10.1016/j.seizure.2009.10.006 . — PMID 19942458 .
  25. ↑ Patel, Ryan; Dickenson, Anthony H. Modality selektivní role pronociceptivních spinálních 5-HT2A a 5-HT3 receptorů v normálních a neuropatických stavech  //  Neuropharmacology: journal. - 2018. - září ( roč. 143 ). - str. 29-37 . — ISSN 0028-3908 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.09.028 . — PMID 30240783 .
  26. ↑ Suzuki, Rie; Rahman, Wahida; Rygh, Lars J; Webber, Mark; Hunt, Stephen P; Dickenson, Anthony H. Spinálně-supraspinální serotonergní okruhy regulující neuropatickou bolest a její léčba gabapentinem  //  Pain : journal. - 2005. - říjen ( roč. 117 , č. 3 ). - S. 292-303 . — ISSN 0304-3959 . - doi : 10.1016/j.pain.2005.06.015 . — PMID 16150546 .
  27. ↑ Mineur YS, Picciotto MR Nikotinové receptory a deprese: revize a revize cholinergní hypotézy  // Trends Pharmacol  . sci. : deník. - 2010. - prosinec ( roč. 31 , č. 12 ). - str. 580-586 . - doi : 10.1016/j.tips.2010.09.004 . — PMID 20965579 .
  28. ↑ Imanishi, N.; Iwaoka, K.; Koshio, H.; Nagashima, S.Y.; Kazuta, K.I.; Ohta, M.; Sakamoto, S.; Ito, H.; Akuzawa, S.; Kiso, T.; Tsukamoto, S.I.; Mase, T. Nové thiazolové deriváty jako potentní a selektivní agonisté 5-hydroxytriptaminového 3 (5-HT3) receptoru pro léčbu zácpy  // Bioorganic & Medicinal  Chemistry : deník. - 2003. - Sv. 11 , č. 7 . - S. 1493-1502 . - doi : 10.1016/S0968-0896(02)00557-6 .
  29. ↑ Ashoor, A.; Norman, J.; Veltri, D.; Susan Yang, K.-H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sádek, B.; Howarth, FC; Shehu, A.; Kabbani, N.; Oz, M. Menthol inhibuje proudy zprostředkované receptorem 5-Ht3  //  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : deník. - 2013. - Sv. 347 , č.p. 2 . - str. 398-409 . doi : 10.1124 / jpet.113.203976 . — PMID 23965380 .
  30. ↑ Newman, AS; Batis, N; Grafton, G; Caputo, F; Brady, Cal. Lambert, JJ; Peters, JA; Gordon, J; mozek, KL; Powell, AD; Barnes, NM 5-Chloroindol: Silný alosterický modulátor 5-HT3 receptoru  // British Journal of  Pharmacology : deník. - 2013. - Sv. 169 , č.p. 6 . - S. 1228-1238 . - doi : 10.1111/bph.12213 . — PMID 23594147 .
  31. ↑ Davies PA Allosterická modulace 5-HT(3) receptoru.  (anglicky)  // Aktuální názor ve farmakologii. - 2011. - únor ( roč. 11 , č. 1 ). - S. 75-80 . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.010 . — PMID 21342788 .
  32. ↑ 1 2 3 Solt K. , Stevens RJ , Davies PA , Raines DE Obecné anestetikum indukované zesílení kanálového hradlování 5-hydroxytryptaminových receptorů typu 3 závisí na složení receptorové podjednotky.  (anglicky)  // The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics. - 2005. - Listopad ( roč. 315 , č. 2 ). - str. 771-776 . doi : 10.1124 / jpet.105.090621 . — PMID 16081679 .

Externí odkazy

  Monoaminové neurotransmiterové receptory
Serotoninové receptory
Adrenoreceptory
  • Podrodina α₁-adrenergních receptorů ( α₁A
  • α₁B _
  • α₁ D )
  • Podrodina α₂-adrenergních receptorů ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • Podrodina β-adrenergních receptorů ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
dopaminové receptory
Histaminové receptory
Melatoninové receptory
  • MT₁
  • MT₂
Stopové aminové receptory
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉