Klozapin

Klozapin  je antipsychotikum (neuroleptikum). Historicky se jedná o první atypické antipsychotikum (začalo se používat v roce 1971, schváleno FDA v roce 1989 [1] ). Na rozdíl od jiných antipsychotik obvykle nezpůsobuje extrapyramidové poruchy a je také vysoce účinný proti produktivním poruchám, které jsou rezistentní na jiná antipsychotika, ale měl by být používán pod přísným dohledem lékaře kvůli možnému ovlivnění buněčného složení krve. . Obecný název je Azaleptin .

Historie

Klozapin byl historicky prvním zástupcem třídy tzv. „ atypických antipsychotik “, tedy antipsychotik , která se od tradičních antipsychotik liší nízkou pravděpodobností extrapyramidových vedlejších účinků, lepší snášenlivostí a menším vlivem na sekreci prolaktinu .

Clozapin byl syntetizován v 60. letech 20. století . Poté , co 8 z 16 pacientů, u kterých se vyvinula agranulocytóza při užívání klozapinu, zemřelo ve Finsku v 70. letech 20. století , byl tento lék zakázán ve Spojených státech [2] a mnoha dalších zemích [3] , ale v některých zemích byl nadále používán. V roce 1990 byl znovu uveden na trh v USA poté, co bylo zjištěno, že je účinný u schizofrenních psychóz rezistentních na léčbu a že méně pravděpodobně způsobí vedlejší účinky běžně spojované s antipsychotiky [2] .

Chemická struktura a metabolismus

Podle chemické struktury se jedná o tricyklickou sloučeninu, která má prvky podobnosti s tricyklickými antidepresivy a částečně s benzodiazepinovými trankvilizéry . Prvním metabolitem v biotransformačním řetězci klozapinu v játrech je norklozapin (N-desmethylklozapin), který má všechny stejné farmakologické vlastnosti jako původní látka. Jedním z metabolitů norklozapinu v těle je benzodiazepin , který je částečně zodpovědný za silnou anti-úzkostnou aktivitu klozapinu.

Farmakologické vlastnosti

Klozapin je v některých ohledech „nejatypickější“ z atypických antipsychotik, protože je méně pravděpodobné, že způsobí extrapyramidové poruchy v celém rozsahu klinicky používaných dávek než jiná atypická antipsychotika – risperidon (Rispolept), olanzapin (Zyprexa) a dokonce i quetiapin (Seroquel), který se ve vysokých dávkách blíží vlastnostem tradičních antipsychotik a může způsobit na dávce závislé extrapyramidové poruchy.

Klozapin má silnou antipsychotickou, středně antimanickou a střední antidepresivní aktivitu podobnou tricyklickým (spojená s účinkem na zpětné vychytávání monoaminů) v kombinaci s výrazným hypnotickým , sedativním a anti-úzkostným účinkem. Blokuje různé podtypy dopaminu ( D1 , D2 , D3 , D4 , D5 ), serotoninu ( 5 - HT1A , 5 - HT2A , 5 - HT1C ) , muskarinové ( M1 , M2 , M3 , M5 ), histaminové (H1 ) a adreno- ( ai , a2 ) receptory ; má vlastnosti agonismu k M 4 receptorům [4] .

Nízký podíl extrapyramidových poruch (0–20 %), absence tardivních dyskinezí jsou spojeny s agonistickým účinkem na dopaminové D2 receptory v mezokortikální oblasti mozku se současným potlačením dopaminergní aktivity v mezolimbické dráze . Centrální svalové relaxační účinky jsou spojeny s účinkem léku na GABA receptory .

Nezávislý antidepresivní účinek (blokáda zpětného vychytávání monoaminů) se u klozapinu začíná objevovat při dávkách řádově 150-200 mg/den, méně než dávky, které mají výrazný antipsychotický účinek (300-600 mg/den), ale vyšší než dávky při kterém se začnou projevovat nespecifické antiúzkostné, hypnotické a sedativní účinky (25-50 mg i více, v závislosti na stupni vzrušení a úzkosti).

Charakteristickými farmakologickými rysy klozapinu jsou inhibice aktivační reakce zaznamenané na elektroencefalogramu během elektrické stimulace retikulární formace středního mozku , výrazný centrální a periferní anticholinergní účinek, periferní adrenolytický účinek; lék nemá kataleptogenní účinek; údajně inhibuje uvolňování dopaminu presynaptickými nervovými zakončeními.

Klinicky se vyznačuje silným antipsychotickým účinkem v kombinaci se sedativní složkou při absenci extrapyramidových vedlejších účinků charakteristických pro tradiční, typická antipsychotika, což může být způsobeno centrálním anticholinergním účinkem léku. Nezpůsobuje silný celkový útlak, jako chlorpromazin a jiné alifatické fenothiaziny .

Klinického zlepšení při léčbě klozapinem u jedinců se schizofrenií je dosahováno mnohem častěji než u typických antipsychotik. Je vysoce účinný proti produktivním symptomům, včetně těch, které jsou rezistentní na jiná antipsychotika. Efektivní pro riziko sebevraždy , přetrvávající nepřátelství a agresivitu. Pokud jde o kognitivní poruchy, výsledky klinických studií přinesly rozporuplné výsledky: podle některých ukazatelů klozapin stav zlepšil, podle jiných neovlivnil kognitivní poruchy nebo dokonce vedl ke zhoršení [4] . Existují důkazy, že klozapin může způsobit symptomy obsedantně-kompulzivní poruchy u pacientů se schizofrenií díky svému výraznému antiserotonergnímu účinku [5] .

Indikace

Lék nelze bezdůvodně použít jako lék první volby kvůli častému (1–2 %) rozvoji hrozivé a někdy smrtelné komplikace – granulocytopenie [6] až po agranulocytózu a aplastickou anémii .

Clozapin je indikován u pacientů s rezistencí na jiná antipsychotika (pokud alespoň dvě tradiční antipsychotika užívaná dlouhodobě v obvyklé dávce nezlepšují klinický nebo subjektivní stav), dále pro závažné nežádoucí účinky, zejména extrapyramidové, během léčby jinými neuroleptiky . Je nutné zaručit provádění vhodných léčebných a kontrolních opatření, která vyžadují materiálně-technickou základnu pro krevní kontrolu a speciální školení zdravotnického personálu.

V antipsychotických dávkách (300-600 mg/den) se užívají při halucinatorně-bludných, katatonicko-hebefrenních, katatonicko-halucinačních stavech a stavech psychomotorické agitovanosti při schizofrenii , s manickým syndromem v rámci bipolární afektivní poruchy . V některých případech je lék účinný při rezistenci na léčbu jinými antipsychotiky (neuroleptiky) [7] .

V malých dávkách (12,5-25-50 mg/den) se droga často používá jako hypnotikum, sedativum a proti úzkosti při nespavosti a poruchách spánku různého původu, úzkostných stavech, neurózách , úzkostných a rozrušených depresích , depresích s depersonalizace. Používá se také k psychopatii u vzrušených pacientů s agresivitou , dysforií , afektivními výkyvy a poruchami.

V dávkách antidepresiv (150-200 mg/den a vyšších) se někdy používá jako nezávislé antidepresivum u endogenních depresí, které se primárně vyskytují u syndromu depersonalizace, úzkosti, agitovanosti, agitovanosti , těžké nespavosti nebo doprovázené psychózou.

Časté používání klozapinu k dosažení sedace a jako hypnotika bylo vysoce autoritativními zdroji kritizováno jako neslučitelné s jeho hlavním profilem indikací pro použití v terapii [8] [9] . Je třeba poznamenat, že v mnoha případech je klozapin předepisován bez dostatečného odůvodnění a pro jiné účely, aniž by se bral v úvahu poměr rizika a přínosu [9] .

Způsob podání a dávky

Přidělte dovnitř (po jídle) 2-3krát denně. Vzhledem k riziku nebezpečných komplikací se doporučuje začít užívat klozapin dávkou 12,5 mg jednou až dvakrát denně s postupným zvyšováním na terapeutickou dávku [10] (takové komplikace zahrnují hypotenzi , synkopu a těžkou sedaci , která s je vyvinuta prodloužená tolerance [11] ). Nedoporučuje se zvyšovat dávku o více než 25 mg denně. Další zvýšení dávky se neprovádí o více než 100 mg týdně [12] .

Jednotlivá dávka klozapinu pro dospělé 50-100-200 mg; průměrná denní dávka při léčbě psychózy 300-600 mg; maximální jednotlivá dávka je 450 mg, maximální denní dávka je 900 mg. Pro udržovací terapii a ambulantní pacienty je předepsáno 25-200 mg denně (možné jako jedna dávka večer nebo večer před spaním). V případě potřeby se intramuskulárně podává roztok klozapinu.

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na klozapin nebo jinou složku léku [13]
• Neschopnost pravidelně sledovat krevní obraz u pacienta [13]
• Nemoci krve [14] nebo krvetvorného systému [15]
• Anamnéza granulocytopenie nebo agranulocytózy (jiné než granulocytopenie vyvolaná chemoterapií ) [ 16 ]
• Epilepsie , nekontrolovatelná [13]
• Alkoholická nebo jiná toxická psychóza , intoxikace drogami , kóma [13]
• Cévní kolaps a/nebo deprese CNS jakékoli etiologie [13]
• Spazmofilie [15]
• Myastenie [15] [16]
• Těžká onemocnění jater, ledvin [14] [15] , kardiovaskulárního systému [15] , žlučových cest
• Glaukom [14]
• Hypertrofie prostaty [15]
• Střevní atonie [ 14] [15]
• Těhotenství [15] [16] a kojení [16]

Nedoporučuje se používat u dětí a dospívajících do 16 let.

Klozapin se s výhodou používá jako monoterapie. Existuje rozsáhlý seznam léků, se kterými je třeba se užívání klozapinu vyvarovat: jiná antipsychotika (například fenothiaziny a depotní antipsychotika), antidepresiva , analgetika , antirevmatika a protizánětlivé léky , antiepileptika , tyreostatika, antidiabetika, antihypoglykemika, antiarytmika, cytostatika , imunosupresiva , antimikrobiální , antifungální, antihistaminika , antimalarika.

Clozapin by měl být používán s opatrností při:

• interkurentní onemocnění s febrilním syndromem [16]
• organická onemocnění mozku
• psychoorganický syndrom
• trombózy
• chronická ischemická choroba srdeční
• lékové alergie a jiné intolerance
• u starších a oslabených pacientů
• kombinace se sedativy, hypnotiky , anticholinergiky , antihypertenzivy, benzodiazepiny , epinefrinem , lithiem , levodopou

Vedlejší účinky

Při léčbě klozapinem nadměrná sedace [17] , deprese , neuroleptická dysforie [16] , ospalost, zmatenost, bolesti hlavy , závratě , třes , svalová ztuhlost , myoklonické záškuby, sucho v ústech [13] , hypotenze [16] , ortostatická hypotenze , tachykardie , zácpa , nevolnost , zvracení , svalová slabost, přibírání na váze, dysfunkce potních žláz, hypersalivace (slinění, vyskytuje se přibližně u 31 % pacientů [18] ; podle jiných zdrojů až 80 % [19] ), krátkodobá synkopa , epizody katalepsie [11] , střevní obstrukce , paralytický ileus [13] , porucha akomodace , priapismus [20] , snížená sexuální touha [19] , inkontinence moči , retence moči, únava, dysregulace pocení a tělesné teploty, benigní hypertermie [13] , úpal [16] , vzácně - rozvoj těžkého vaskulárního kolapsu vedoucího k zástavě srdce a/nebo dýchání [13] . Možné prodloužení QT intervalu [16] , arytmie , perikarditida , tromboembolismus [13] , hypertenze , fatální myokarditida , kardiomyopatie [21] , pneumonie [22] . Ve vzácných případech se mohou vyvinout nežádoucí účinky jako delirium [17] , neuroleptický maligní syndrom [4] . Možná rozvoj žloutenky , hepatitidy [13] [20] , akutní pankreatitidy , intersticiální nefritidy , poruchy funkce ledvin, selhání ledvin [13] , lupus-like syndrom. Možná je také fotosenzitizace kůže, vyrážka s kontaktní dermatitidou , usazování neprůhledného materiálu v rohovce , čočce , sítnici , pigmentová retinopatie , melanóza [16] .

Při léčbě klozapinem (stejně jako olanzapinem ) je klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti nejvýraznější ve srovnání s terapií jinými antipsychotiky [23] . Zvýšení tělesné hmotnosti je pozorováno ve 4-31% případů. Možná porucha glukózové tolerance , rozvoj diabetes mellitus i u pacientů bez hyperglykémie nebo anamnézy diabetes mellitus ; ve velmi vzácných případech závažná hyperglykémie, která může vést ke ketoacidóze nebo hyperosmolárnímu komatu , a to i u pacientů bez anamnézy hyperglykémie nebo diabetes mellitus. Možná rozvoj hypercholesterolémie , hypertriglyceridémie [13] .

Při výskytu diabetes mellitus u pacientů užívajících klozapin může hrát roli nejen obezita, ale i další faktory [24] . Podle D. Hendersona (2000) se diabetes rozvine u 36,6 % pacientů, kteří užívali klozapin po dobu 5 let [9] .

Obezita, která se může objevit v důsledku užívání antipsychotik, zvyšuje riziko morbidity s kardiovaskulárními chorobami, mrtvicí , cholelitiázou , osteoartrózou , spánkovou apnoe a respiračními chorobami , zhoubnými nádory endometria , prsu , prostaty a tlustého střeva . Úmrtnost na rozvoj obezity se dramaticky zvyšuje [25] .

Existují i ​​případy epileptických záchvatů . Jejich riziko je v průměru 2,8 %; se zvyšující se dávkou se toto riziko zvyšuje: při nízkých dávkách (< 300 mg/den) je to 1 %, při středních dávkách (300-599 mg/den) – 2,7 %, a při vysokých dávkách (> 599 mg/den) – 4,4 %. Riziko záchvatů se také zvyšuje s rychlým zvýšením dávky léku. Rychlost zvyšování dávky by neměla překročit 25-50 mg / den. [čtyři]

Extrapyramidové příznaky jsou mírnější a méně časté než ty, které se rozvinou s typickými antipsychotiky. Akutní dystonie při užívání klozapinu se rozvíjí hlavně u mladých pacientů, parkinsonismus  u starších osob; akatizie je také možná s clozapinem . Rizikovými faktory pro rozvoj tardivní dyskineze  jsou vyšší věk, ženské pohlaví, přítomnost poškození mozku [16] ; nicméně schopnost klozapinu způsobit tardivní dyskinezi zůstává na pochybách. Byl zaznamenán vztah mezi rozšířeným používáním tohoto léku a snížením výskytu tardivní dyskineze. Riziko neuroleptického maligního syndromu je velmi nízké, a proto je klozapin lékem volby u pacientů, kteří tuto komplikaci prodělali v minulosti [26] .

Při užívání klozapinu je možná leukopenie , neutropenie, eozinofilie , leukocytóza , agranulocytóza , lymfopenie , trombocytopenie , trombocytóza , anémie [13] . Ačkoli agranulocytóza ve většině případů odezní po vysazení léku, může vést k sepsi a být smrtelná. Většina případů agranulocytózy se vyvine během prvních 18 týdnů léčby [13] . Pravděpodobnost rozvoje agranulocytózy v prvních šesti měsících přijetí je asi 1 % [27] , po šesti měsících klesá na 0,1 %, po roce na 0,01 % [28] . Tento nežádoucí účinek není závislý na dávce (nezávisí na dávce léku [11] ). Prvními příznaky agranulocytózy mohou být příznaky podobné chřipce , horečka , ale i bolest v krku , záněty dásní , sliznice dutiny ústní, pomale se hojící rány, vředy . Mohou se vyvinout mnohočetné vředy v dutině ústní a perianální vředy [ 11] .

V roce 1993 byly zveřejněny výsledky monitorovacího programu během prvního roku po znovuzavedení klozapinu v USA. Z 11 555 pacientů, kteří dostávali tento lék po dobu 12 a 18 měsíců, byla incidence agranulocytózy 0,80 %, respektive 0,91 %. Ve většině případů se agranulocytóza rozvine v prvních třech měsících léčby (84 %) [29] .

Agranulocytóza se může vyvíjet rychle nebo postupně. Riziko je vyšší u pacientů užívajících kromě klozapinu i další léky, které mohou inhibovat hematopoézu [26] . Riziko rozvoje agranulocytózy se zvyšuje s věkem a je vyšší u žen než u mužů [29] .

V roce 2007 byl vyvinut genetický test k posouzení relativního rizika rozvoje agranulocytózy. Dva různé jednonukleotidové polymorfismy genu HLA -DQB1 předurčují buď zvýšené riziko komplikací - 2,5krát vyšší než průměrné hodnoty, nebo snížené riziko - 2krát nižší (koeficient 0,5) [30] [31] .

Při dlouhodobé léčbě může klozapin způsobit funkční jaterní hypertrofii .

Zácpa způsobená užíváním klozapinu může někdy vést k rozvoji život ohrožujících komplikací: střevní obstrukce , paralytický ileus, ischemie , nekróza a perforace střevní stěny. V souvislosti s těmito komplikacemi byly zaznamenány smrtelné případy [32] . Předpokládá se, že na každých 1 000 pacientů léčených klozapinem se u 300–600 pacientů rozvine zácpa a nejméně u čtyř z nich se rozvinou závažné gastrointestinální komplikace (zejména střevní obstrukce) a jeden z těchto pacientů na tyto komplikace zemře [33] .

Užívání klozapinu může vést k rozvoji anticholinergního syndromu [34] .

Užívání klozapinu během těhotenství je spojeno s rizikem agranulocytózy v prvních 6 měsících života, přičemž v jedné třetině případů agranulocytóza končí smrtí. Ortostatická hypotenze u těhotných žen, která se vyvine v důsledku užívání klozapinu, může vést ke zhoršení průtoku krve placentou . Klozapin také zvyšuje sekreci oxytocinu a může zvýšit kontraktilitu myometria [35] .

Klozapin může vést k inhibici exkrece při poškození jater a ledvin, zvýšit riziko záchvatů u pacientů s epilepsií, zhoršit stav u glaukomu, adenomu prostaty , dysurie , intoxikačních (včetně alkoholických) psychóz [36] .

Bezpečnostní opatření

Clozapin by měl být používán pouze pod lékařským dohledem. Před zahájením léčby je nutné provést celkový krevní test se stanovením leukocytárního vzorce [4] (nejlépe několik krevních testů pro srovnání [11] ), posoudit celkový stav pacienta, vyšetřit kardiovaskulární systém [4] , funkce jater a ledvin [11] . Za přítomnosti srdečního onemocnění je třeba vzít v úvahu možnost komplikací z kardiovaskulárního systému. Léčba se zahajuje nízkou dávkou (12,5–25 mg jednou nebo dvakrát denně) a postupně se zvyšuje podle tolerance, dokud není dosaženo terapeutického účinku. Rychlejší zvýšení dávky může vést k těžké hypotenzi , ospalosti a epileptickým záchvatům. V období zvyšování dávky je nutné sledovat stav kardiovaskulárního systému, pravidelně provádět ortostatický test (stanovení srdeční frekvence a krevního tlaku vleže a vsedě), ptát se, zda se neobjeví závratě [4] .

Pacient by měl být varován, aby okamžitě hlásil všechny příznaky, které mohou být známkami myokarditidy (horečka, slabost, bolest na hrudi, bušení srdce, tachykardie , dušnost, edém). Pokud se takové příznaky objeví, je třeba pacienta vyšetřit, a pokud podezření na myokarditidu přetrvává, vyhledat kardiologa . Indikacemi k kardiologickému vyšetření jsou kromě suspektní myokarditidy také tachykardie, arteriální hypotenze, snížený pulzní tlak, respirační selhání , otoky, změny ST segmentu a vlny T na EKG , arytmie a eozinofilie , zvláště pokud se tyto příznaky objeví v 1. měsíce léčby [4] .

Incidence agranulocytózy a mortalita se výrazně snížily v důsledku zavedení povinného systematického sledování počtu leukocytů a absolutního počtu neutrofilů , proto jsou povinná preventivní opatření [13] . Krevní test ke stanovení počtu leukocytů a neutrofilů v prvních šesti měsících léčby by se měl provádět každý týden, poté každé 2 týdny až do jednoho roku [12] [13] [37] a poté – po roce – při alespoň jednou měsíčně po celou dobu užívání klozapinu [37] . Po vysazení klozapinu by mělo být několik týdnů prováděno monitorování krve [38] . Krevní testy by měly být také provedeny do 6 měsíců po porodu u kojenců, jejichž matky dostávaly klozapin během těhotenství [39] .

Léčba klozapinem by neměla být zahájena u pacientů s WBC < 3500 µl −1 nebo u pacientů s myeloproliferativním onemocněním v anamnéze . Při udržovací léčbě by měl být pacient upozorněn, aby okamžitě hlásil jakékoli známky infekce (bolest v krku, horečka , slabost, ospalost). Hladina leukocytů < 2000 μl -1 nebo neutrofilů < 1000 μl -1  - známky agranulocytózy . V tomto případě je klozapin okamžitě zrušen, počet leukocytů se provádí denně se stanovením vzorce leukocytů, sledují se příznaky infekce, v případě potřeby se provádí sternální punkce : pokud je zjištěna inhibice leukopoézy , pacient je umístěn ve sterilním boxu. Při počtu leukocytů 2000-3000 µl - 1 nebo neutrofilů 1000-1500 µl - 1 se ruší i klozapin a denně se provádí počet leukocytů se stanovením leukocytového vzorce, sledují se příznaky infekce [4] . Ukazatelem naznačujícím nutnost vysazení klozapinu je také pokles počtu leukocytů o 30 % [38] (nebo dle jiného názoru o 50 % [12] ).

S rozvojem agranulocytózy začíná aktivní terapie zaměřená na eliminaci komplikací, jako je sepse , a stimulaci granulocytopoézy . Klozapin by neměl být znovu podáván pacientům s agranulocytózou: v tomto případě je relaps téměř nevyhnutelný [4] .

Klozapin by měl být také okamžitě vysazen, pokud se objeví známky selhání ledvin , hypertrofie prostaty, glaukom s uzavřeným úhlem nebo porucha střevní motility [20] .

S rozvojem konvulzivního stavu se léčba klozapinem ruší a lze ji po 24 hodinách obnovit nižšími dávkami [20] . V budoucnu by dávka neměla překročit polovinu poslední dávky, která nezpůsobila záchvaty [26] .

Aby se zabránilo rozvoji metabolických a endokrinních poruch při užívání klozapinu, ale i některých dalších antipsychotik, je nutné před zahájením jeho užívání kontrolovat tělesnou hmotnost [40] [41] [42] a index tělesné hmotnosti [41] [42] . a během jeho užívání glukóza nalačno (nebo hemoglobin A1c [43] ), hladiny lipidů v plazmě [ 4] [40] [41] [42] . Pro detekci hyperglykémie je také žádoucí měřit nejen hladinu glukózy nalačno, ale i hladinu 2 hodiny po příjmu glukózy [44] . U pacientů s rizikovými faktory (rodinná anamnéza, nadváha) by mělo být monitorování glukózy prováděno každé 2–4 měsíce [43] .

Na pozadí užívání antipsychotik, jako je klozapin, je nutná pečlivá pozornost k životnímu stylu a dietě pacienta. Výživa by měla obsahovat co nejméně kalorií a životní styl by měl být co nejaktivnější; zatímco dieta a cvičení vyžadují pečlivé dávkování [45] . Doporučuje se snížená konzumace nasycených tuků a cholesterolu , zvýšený příjem vláknitých potravin [46] . Pokud je zaznamenán významný nárůst hmotnosti, měl by být pacient odeslán k dietologovi a cvičebnímu terapeutovi [4] . Dávejte pozor na možné příznaky cukrovky (úbytek hmotnosti, ospalost, žízeň, polyurie ). Při rozvoji diabetu je důležité jej co nejdříve diagnostikovat a zahájit léčbu, aby se zabránilo vzniku život ohrožujících stavů spojených s diabetem ( acidóza a kóma ) [40] .

Je nutné pravidelně kontrolovat obsah transamináz v krevním séru: před zahájením léčby každých 14 dní v prvních 4 týdnech léčby, poté jednou měsíčně do 19. týdne léčby, poté čtvrtletně. Pokud se objeví příznaky možného onemocnění jater (např. nevolnost, zvracení, ztráta chuti k jídlu), je třeba okamžitě provést jaterní testy. V případě klinicky významného zvýšení těchto parametrů nebo objevení se příznaků žloutenky by měla být léčba klozapinem přerušena. Lze ji obnovit pouze v případě, že se normalizují ukazatele jaterních funkcí. V takových případech je nutné pečlivé sledování [13] .

V souvislosti s možným sedativním a hypnotickým účinkem by neměl být lék předepisován ambulantním pacientům, pokud vykonávají práce vyžadující rychlou psychickou a fyzickou reakci (řidiči dopravy apod. ). Klozapin může zpomalit reaktivitu pacientů natolik, že nejsou schopni samostatně být na ulici, řídit vozidla, servisní vozy atd.

U pacientů s anamnézou primárního onemocnění kostní dřeně nebo srdečního onemocnění v anamnéze nebo s lékařsky diagnostikovanou abnormalitou kardiovaskulárního systému by měl být klozapin použit pouze tehdy, pokud očekávaný přínos terapie převáží rizika [13] .

Pacienti s epilepsií by měli být během léčby klozapinem pečlivě sledováni, protože byly hlášeny záchvaty závislé na dávce [ 13] .

Protože klozapin může způsobit sedaci a zvýšení tělesné hmotnosti, zvyšuje tím riziko tromboembolie . Z tohoto důvodu je třeba se vyhnout imobilizaci pacientů [13] .

Klozapin má anticholinergní vlastnosti , které mohou mít nežádoucí účinky na celé tělo. Pravidelné vyšetření je nezbytné pro zvětšení prostaty a glaukom s uzavřeným úhlem . Klozapin může (pravděpodobně díky svým anticholinergním vlastnostem) vést k poruchám motility střev různé závažnosti: od zácpy po fekální zátku, střevní obstrukci a paralytický ileus. Vzácně mohou být tyto případy smrtelné [13] . Pokud se u pacientů užívajících klozapin objeví zácpa, je nutná jeho včasná léčba [32] . Cochranův přehled z roku 2015 však na základě vysoce kvalitních klinických studií nenašel žádné dostupné důkazy o účinnosti jakéhokoli léku v léčbě zácpy způsobené antipsychotiky [33] .

Pacienti s anamnézou onemocnění tlustého střeva nebo operací v dolní části břicha , kteří současně užívají léky, které mohou způsobit zácpu (zejména léky s anticholinergními vlastnostmi, jako jsou různá antipsychotika, antidepresiva a antiparkinsonika), by měli být léčeni s extrémní opatrností, protože takové léky mohou situaci zhoršit [13] .

Při užívání klozapinu se nedoporučuje pít alkohol [36] .

Předávkování

Při předávkování klozapinem se může vyvinout deprese vědomí až do rozvoje kómatu , stejně jako symptomy spojené s anticholinergním účinkem (tachykardie, delirium), epileptické záchvaty, respirační deprese, extrapyramidové poruchy. Při užití dávky přesahující 2500 mg hrozí smrt [26] . Bronchopneumonie vzniká jako následek pozdní komplikace akutní otravy klozapinem [47] .

V případech předávkování klozapinem by neměl být podáván adrenalin , chinidin , prokainamid [16] .

Drogové interakce

Je třeba se vyhnout kombinaci klozapinu a dlouhodobě působících antipsychotik [16] . Klozapin zesiluje centrální účinky sedativ , narkotik, analgetik , hypnotik a antihistaminik , alkoholu a zeslabuje účinky levodopy [48] . Zesiluje účinky inhibitorů MAO [49] :398 . V kombinaci s klozapinem mohou léky tlumící centrální nervový systém, alkohol nebo tricyklická antidepresiva zvýšit riziko záchvatů, sedace nebo srdečních účinků [11] .

Absorpce léku se zhoršuje při užívání antacidů a cholestyraminu [48] . Klozapin zase zhoršuje střevní absorpci antacidů obsahujících ionty hliníku , hořčíku a vápníku [ 49] :398 .

Nedoporučuje se kombinovat klozapin s léky, které inhibují leukopoézu [4] (například karbamazepin [4] , propylthiouracil, sulfonamidy [11] , chloramfenikol , pyrazolonová analgetika, penicilamin , protinádorové léky [16] ), protože souběžné podávání s takové léky zvyšují riziko agranulocytózy [4] . Riziko agranulocytózy se také zvyšuje při současném užívání s antidepresivy, která zvyšují koncentraci klozapinu v krevní plazmě, nebo pokud jsou draslík šetřící diuretika (například spironolakton ) a thiazidová diuretika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu , nesteroidní protizánětlivá léky se užívají společně s klozapinem [50] .

Klozapin by se neměl kombinovat s léky, které způsobují zácpu a inhibici střevní motility : např. léky s anticholinergními vlastnostmi [20] ( tricyklická antidepresiva , antipsychotika [32] ). Se zvláštní péčí je nutné kombinovat s léky, které mají antihypertenzní účinek nebo schopnost tlumit dýchání [13] .

Současné užívání lithia nebo jiných léků ovlivňujících centrální nervový systém s klozapinem může zvýšit riziko rozvoje neuroleptického maligního syndromu [13] . Kombinace lithia s klozapinem také zvyšuje riziko záchvatů, zmatenosti a poruch hybnosti [11] .

Při použití vysokých dávek klozapinu je nutný opatrný přístup při jeho kombinaci s jinými diabetogenními léky ( betablokátory , glukokortikoidy , inhibitory proteáz, thiazidová diuretika ) [40] .

Při užívání léků, které inhibují izoenzymy cytochromu P450 ( např. cimetidin , kofein , erythromycin , fluvoxamin , fluoxetin , paroxetin , sertralin ), se může hladina klozapinu v krevním séru významně zvýšit [4] . Ritonavir zvyšuje sérovou koncentraci klozapinu s rizikem toxicity (této kombinaci je třeba se vyhnout) [16] . Látky, které indukují cytochrom P450 IA2 (např. fenytoin , nikotin , rifampicin ), mohou významně snížit hladiny klozapinu [4] .

Kombinace klozapinu s cimetidinem se nedoporučuje [11] .

Benzodiazepiny mohou potencovat toxické účinky klozapinu [26] . Při užívání klozapinu v kombinaci s benzodiazepiny a jinými psychoaktivními léky se vyskytly případy zástavy dechu a oběhu [4] . Kombinace s benzodiazepiny může vést k nadměrné sedaci , slinění, ataxii , v některých případech až k poruše vědomí [51] ; tato kombinace zvyšuje riziko ortostatického kolapsu , synkopy [11] .

Klozapin snižuje účinek dopaminergních léků při léčbě parkinsonismu [49] :398 .

Protože klozapin může snižovat práh záchvatů, může být u pacientů užívajících antiepileptika nutná úprava dávky [13] . Riziko záchvatů se zvyšuje, když je klozapin kombinován s jinými léky, které snižují práh záchvatů (např. fluvoxamin nebo maprotilin ) ​​[50] .

Když je klozapin kombinován s léky s vysokou vazbou na proteiny (např . warfarin a digoxin ), jejich plazmatické koncentrace se mohou zvýšit v důsledku jejich pohybu z proteinů krevní plazmy. V případě potřeby by měly být dávky takových látek upraveny [13] .

Abstinenční syndrom

Klozapinový abstinenční syndrom (tzv. cholinergní symptomy „recoil“) se může rozvinout po dlouhodobé léčbě v dávkách nad 300 mg/den [17] . Riziko tohoto syndromu při vysazení tohoto léku je výrazně vyšší než při vysazení jiných antipsychotik. Důvody jeho výskytu: pravděpodobně vývoj přecitlivělosti cholinergních a dopaminergních receptorů při užívání neuroleptik ; zjevně také zapojeny serotonergní, noradrenergní a GABA - ergní systémy. Náhlé vysazení klozapinu je přípustné pouze za přítomnosti závažných klinických indikací a ve stacionárních podmínkách; bez porady s lékařem a bez postupného snižování dávky (maximálně 50 mg/den za týden) je nežádoucí lék vysadit [52] .

Vysazení klozapinu může zahrnovat příznaky od fyzického nepohodlí až po těžkou psychózu. S odstraněním klozapinu, nespavosti , úzkosti, agitovanosti, dysforii , hyperaktivitě, agresi , bolesti hlavy , nevolnosti , zvracení , neklidu , syndromu neklidných nohou , extrapyramidových poruchách ( dytonie , dyskineze , třes ), manických reakcích , deliriích , halucinacích , kočičích deliriích , deliriích byly pozorovány [53] [54] [55] [56] [57] .

Při léčbě hypersenzitivní psychózy v důsledku vysazení klozapinu je žádoucí použít thioridazin , který je v tomto případě mnohem účinnější než například haloperidol nebo risperidon , protože má afinitu k receptorům D4 [58] .

Po užití klozapinu může být reakce na následné užívání jiných antipsychotik negativní, z tohoto důvodu se pacienti někdy k tomuto léku „připoutají“ téměř na celý život [17] . Studie ukazují, že u pacientů může být po vysazení klozapinu pravděpodobnější rozvoj psychózy než před zahájením [59] .

Nelékařské použití

Negativním důsledkem hypnotické aktivity klozapinu je jeho přitažlivost pro drogově závislé a vysoká frekvence nelékařského užívání této drogy. Klozapin je jediné antipsychotikum, které je neustále redistribuováno do oblasti obchodu s psychoaktivními drogami , zatímco ostatní antipsychotika obvykle vyvolávají negativní nebo lhostejný postoj u lidí s drogovou závislostí [60] .

V souladu s nařízením vlády Ruské federace ze dne 7. listopadu 2013 č. 997 je klozapin zařazen na seznam účinných látek. Nelegální oběh této drogy s sebou nese trestní odpovědnost v souladu s článkem 234 trestního zákoníku Ruské federace .

V Rusku byl clozapin opakovaně používán zločinci k otravě svých obětí za účelem loupeže. Droga byla nenápadně přimíchána do alkoholických nápojů člověku, aby ztratil vědomí a nastala příležitost k loupeži. Několik lidí zemřelo v důsledku předávkování klozapinem při pití [61] [62] [63] . Obětí kriminální otravy klozapinem jsou nejčastěji muži v produktivním věku [47] .

Poznámky

1. ↑ Registrační data archivována 27. září 2006 na FDA Wayback Machine .
2. ↑ 1 2 Jacobson J.L., Jacobson A.M. Tajemství psychiatrie. Za. z angličtiny / Pod obecným vyd. akad. RAMS P.I. Sidorov. - 2. vyd. - Moskva: MEDpress-inform, 2007. - 576 s. — ISBN 5-98322-216-3 .
3. ↑ Frith K., Johnston E. Schizofrenie: stručný úvod / Per. z angličtiny. Yu. V. Križevskaja. - Moskva. - Astrel: AST, 2005. - 204, [4] s.: ill. S. - 4000 výtisků.  - ISBN 5-17-032718-8 , 5-271-12393-6.
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J. Praktický pokyn pro léčbu Scheprie pro the — 2. vyd. - American Psychiatric Association, 2004. Překlad fragmentu: The use of neuroleptics in schizofrenia  // Standards of World Medicine. - 2005. - č. 2/3 . - S. 83-112 . Archivováno z originálu 25. září 2013.
5. ↑ Schirmbeck F, Mier D, Esslinger C, Rausch F et al. Zvýšená aktivace orbitofrontální kůry spojená s "pro-obsedantní" antipsychotickou léčbou u pacientů se schizofrenií // J Psychiatry Neurosci. — březen 2015 — Sv. 40, č. 2. - S. 89–99. - doi : 10.1503/jpn.140021 . — PMID 25268790 .
6. ↑ Devinsky O., Honigfeld G., Patin J. Záchvaty související  s klozapinem  // Neurologie. — Wolters Kluwer, 1991. - březen ( roč. 41 , č. 3 ). - str. 369-371 . doi : 10.1212 / wnl.41.3.369 . — PMID 2006003 .
7. ↑ Danilov D.S. Optimalizace léčebného procesu u pacientů se schizofrenií rezistentních na antipsychotickou terapii Archivní kopie ze dne 23. dubna 2021 na Wayback Machine Russian Psychiatric Journal , 2010, č. 4, s. 75-83.
8. ↑ Psychiatrie. Národní vedení / Ed. Dmitrieva T.B., Krasnova V.N., Neznanova N.G., Semke V.Ya., Tiganova A.S. - Moskva: GEOTAR-Media, 2009. - 1000 s.
9. ↑ 1 2 3 Tochilov V.A., Kushnir O.N. Clozapin je první atypické antipsychotikum. Nepoužité funkce. Zpráva 2  // Přehled psychiatrie a lékařské psychologie. Bechtěrev. - 2011. - č. 1 .  (nedostupný odkaz)
10. ↑ Healey. Psychiatrické léky vysvětleny. - 5. vyd. - Edinburgh: Elsevier Churchill Livingstone, 2009. - S. 19.
11. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Klinická psychiatrie: [Učebnice. příspěvek]: Per. z angličtiny, revidováno a další / Kh.I. Kaplan, B.J. Sadok; Ed. a ed. přidat. Yu.A. Aleksandrovský, A.S. Avedišová, L.M. Bardenstein a další; Ch. Ed.: T.B. Dmitrijev. - Moskva: GEOTAR MEDICINE, 1998. - 505 s. - ISBN 5-88816-010-5 . Originál: Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. - ISBN 0-683-04583-0 .
12. ↑ 1 2 3 Arana J., Rosenbaum J. Farmakoterapie duševních poruch. Za. z angličtiny - M . : Nakladatelství BINOM, 2004. - 416 s. - ISBN 5-9518-0098-6 .
13. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 LEPONEX® (LEPONEX®): Návod k použití, složení, cena v  lékárně léky.
14. ↑ 1 2 3 4 Gubsky Yu. I., Shapovalova V. A., Kutko I. I., Shapovalov V. V. Drugs in psychopharmacology. - Kyjev - Charkov: Zdraví - Torsing, 1997. - 288 s. — 20 000 výtisků.  - ISBN 5-311-00922-5 , 966-7300-04-8.
15. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Mashkovsky M.D. Léky. - 16. vyd., přepracováno, opraveno. a doplňkové - Moskva: Nová vlna, 2012. - 1216 s. - 5000 výtisků.  — ISBN 978-5-7864-0218-7 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Pokyny pro racionální užívání léčiv (vzorec) / Ed. A. G. Chuchuchalina, Yu, B. Belousova, R. U. Khabrieva, L. E. Ziganshina. — GEOTAR-Media. - M. , 2006. - 768 s. — ISBN 5-9704-0220-6 .
17. ↑ 1 2 3 4 Snedkov E.V. Atypická antipsychotika: hledání řešení starých i nových problémů  // Psychiatrie a psychofarmakoterapie. - 2006. - T. 8 , č. 4 . Archivováno z originálu 3. ledna 2013.
18. ↑ Cree A., Mir S., Fahy T. Přehled možností léčby hypersalivace vyvolané klozapinem  // Psychiatric Bulletin  : journal  . - 2001. - Sv. 25 . - str. 114-116 . Překlad: Přehled léčby hypersalivace vyvolané klozapinem Archivováno 5. září 2009 na Wayback Machine
19. ↑ 1 2 Papsuev O.O. Biperiden (akineton) - korektor extrapyramidových poruch, účinný proti sialoree // Sociální a klinická psychiatrie. - 2013. - V. 23, č. 1. - S. 55-58.
20. ↑ 1 2 3 4 5 Referenční příručka k psychofarmakologickým a antiepileptickým lékům schváleným pro použití v Rusku / Ed. S. N. Mosolová. - Ed. 2., revidovaný. - M . : "Nakladatelství BINOM", 2004. - S. 60. - 304 s. - 7000 výtisků.  — ISBN 5-9518-0093-5 .
21. ↑ Setkání zástupců národních farmakovigilančních center zemí účastnících se programu WHO pro mezinárodní monitorování léčiv // Bezpečnost léčiv a farmakovigilance. - 2009. - č. 1. - S. 3-6.  (nedostupný odkaz)
22. ↑ Kuo CJ, Yang SY, Liao YT, Chen WJ a kol. Antipsychotické léky druhé generace a riziko pneumonie u schizofrenie // Schizophr Bull. — květen 2013. — Sv. 39, č. 3. - S. 648-57. - doi : 10.1093/schbul/sbr202 . — PMID 22282455 .
23. ↑ Nováček JW. Druhá generace (atypických) antipsychotik a metabolické účinky: komplexní přehled literatury // CNS Drugs. - 2005. - T. 19 Suppl 1 . - S. 1-93 . - doi : 10.2165/00023210-200519001-00001 . — PMID 15998156 .
24. ↑ Mosolov S.N., Ryvkin P.V., Serditov O.V. Metabolické poruchy v léčbě pacientů se schizofrenií  // Moderní terapie duševních poruch. - 2008. - č. 3 .
25. ↑ Denisov E.M. Metabolický syndrom u pacientů se schizofrenií: role antipsychotik. Zpráva 1  // Journal of Psychiatry and Medical Psychology. – Redakční a vydavatelské oddělení Doněcké národní lékařské univerzity pojmenované po I.I. M. Gorkij, 2010. - č. 1-2 (24-25) . - S. 151-160 .
26. ↑ 1 2 3 4 5 Farmakoterapie v neurologii a psychiatrii: [Přel. z angličtiny] / Ed. S. D. Ann a J. T. Coyle. - Moskva: LLC: "Zdravotnická informační agentura", 2007. - 800 s.: nemocný. S. - 4000 výtisků.  - ISBN 5-89481-501-0 .
27. ↑ Baldessarini RJ, Frank IT Farmakoterapie psychózy a mánie // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 11. vyd. - New York: McGraw-Hill, 2006. - ISBN 978-0071422802 .
28. ↑ Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA Klozapinem indukovaná agranulocytóza. Výskyt a rizikové faktory ve Spojených státech  (anglicky)  // New England Journal of Medicine (N Engl J Med) : journal. - 1993. - Sv. 329 , č.p. 3 . - S. 162-167 . - doi : 10.1056/NEJM199307153290303 . — PMID 8515788 . Celý text článku (po bezplatné registraci). Archivováno 20. října 2007 na Wayback Machine
29. ↑ 1 2 Campbell M. , Young PI , Bateman DN , Smith JM , Thomas SH Použití atypických antipsychotik v léčbě schizofrenie.  (anglicky)  // British Journal Of Clinical Pharmacology. - 1999. - Leden ( roč. 47 , č. 1 ). - str. 13-22 . doi : 10.1046/ j.1365-2125.1999.00849.x . — PMID 10073734 . Překlad: Použití atypických antipsychotik při léčbě schizofrenie. Viz strana 2 Archivováno 24. září 2015 na Wayback Machine .
30. ↑ PGxPredict:CLOZAPINE Archivováno 18. května 2007 na Wayback Machine  - popis testu na webových stránkách společnosti.
31. ↑ Klinická data spouští farmakogenetický test na agranulocytózu vyvolanou klozapinem podle plánu  (nepřístupný odkaz)  – tisková zpráva Forbes.
32. ↑ 1 2 3 Informační dopis CEBLS č. 78 / InRC ze dne 22. února 2011 o bezpečnosti užívání neuroleptika klozapinu (nepřístupný odkaz) . Archivováno z originálu 28. prosince 2014. (neurčitý) 
33. ↑ 1 2 Every-Palmer S, Newton-Howes G, Clarke MJ. Medikamentózní léčba zácpy způsobené antipsychotiky // Cochrane. — 24. ledna 2017.
34. ↑ Volkov V.P. Iatrogenní psychoneurosomatické syndromy. - Tver: Triada, 2014. - 320 s.
35. ↑ Ushkalova A.V., Ushkalova E.A., Shifman E.M., Mosolov S.N. Farmakoterapie duševních poruch v těhotenství // Biologické metody terapie duševních poruch (medicína založená na důkazech - klinická praxe) / Ed. S.N. Mosolov. - Moskva: Nakladatelství "Sociální a politické myšlení", 2012. - S. 913-980. — 1080 s. - 1000 výtisků.  - ISBN 978-5-91579-075-8 .
36. ↑ 1 2 Syropyatov O., Dzeruzhinskaya N., Aladysheva E. Základy psychofarmakoterapie: příručka pro lékaře / Edited by Corr. Krymská akademie věd, doktor lékařských věd, profesor O. G. Syropyatov. - Kyjev: Ukrajinská vojenská lékařská akademie, Ukrajinský výzkumný ústav sociální a forenzní psychiatrie a narkologie, 2007. - 310 s.
37. ↑ 12 Bezpečnostní opatření a varování u klozapinu . eMedTV. Datum přístupu: 23. června 2014. Archivováno z originálu 4. března 2016. (neurčitý)
38. ↑ 1 2 Burchinsky S.G. Problém bezpečnosti ve strategii farmakoterapie atypickými antipsychotiky  // Neuro News: psychoneurologie a neuropsychiatrie. - září 2010. - č. 5 (24) . Archivováno z originálu 6. října 2014.
39. ↑ Antipsychotika a těhotenství  // Moskevské regionální psychiatrické noviny. - duben - květen 2008 - č. 3 (40) .  (nedostupný odkaz)
40. ↑ 1 2 3 4 Melkersson K, Dahl ML. Metabolické poruchy při terapii atypickými antipsychotiky (abstraktní)  // Psychiatrie a psychofarmakoterapie. - 2006. - T. 11 , č. 2 . Archivováno z originálu 19. ledna 2013.
41. ↑ 1 2 3 Mosolov S.N., Ryvkin P.V., Serditov O.V., Ladyzhensky M.Ya., Potapov A.V. Metabolické vedlejší účinky moderní antipsychotické farmakoterapie  // Sociální a klinická psychiatrie. - Moskva, 2008. - T. 18 , no. 3 . - S. 75-90 .
42. ↑ 1 2 3 Psychiatrie. Národní vedení / Ed. Dmitrieva T.B., Krasnova V.N., Neznanova N.G., Semke V.Ya., Tiganova A.S. - Moskva: GEOTAR-Media, 2011.
43. ↑ 1 2 Malyarov S. A.; příprava M. Dobrjanská. Nežádoucí účinky antipsychotik  // Neuro News: psychoneurologie a neuropsychiatrie. - leden 2010. - č. 1 (20) .  (nedostupný odkaz)
44. ↑ Shishkova V.N. Vztah mezi rozvojem metabolických a kognitivních poruch u pacientů s diabetes mellitus, prediabetem a metabolickým syndromem  Neurologie/revmatologie, appendix consilium medicum. - 2010. - č. 1 . - S. 22-29 . Archivováno z originálu 20. prosince 2013.
45. ↑ Gorobets L.N. Endokrinní vedlejší účinky neuroleptické terapie . - Všeruská veřejná organizace lidí se zdravotním postižením v důsledku duševních poruch a jejich rodin "Nové příležitosti". IV mezikrajské setkání. 17.–20. dubna. Moskva, 2005. Získáno 19. dubna 2013. Archivováno 23. března 2013. (neurčitý)
46. ↑ Hert MD, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R. Metabolický syndrom u jedinců se schizofrenií: přehled  // World Psychiatry. - únor 2009. - V. 8 , č. 1 . - S. 22-31 .
47. ↑ 1 2 S.V. Shigeev, N.A. Ivanova, S.V. Ivanov. Otrava klozapinem: teoretické aspekty a forenzní hodnocení  // Forenzní lékařské vyšetření. - 2013. - č. 6 . (Ruština)
48. ↑ 1 2 Mashkovsky M. D. Azaleptin // Léky. - 15. vyd. - M .: Nová vlna, 2005. - 1200 s. — ISBN 5-7864-0203-7 .
49. ↑ 1 2 3 Interakce léků a účinnost farmakoterapie / L. V. Derimedved, I. M. Pertsev, E. V. Shuvanova, I. A. Zupanets, V. N. Khomenko; vyd. prof. I. M. Pertseva. - Charkov: Nakladatelství Megapolis, 2001. - 784 s. - 5000 výtisků.  — ISBN 996-96421-0-X .
50. ↑ 1 2 Potenciálně nebezpečné typy lékových interakcí v psychofarmakoterapii  // Moskevské regionální psychiatrické noviny. - říjen 2008. - č. 6 (43) . Archivováno z originálu 4. března 2016. Zdroj: Review of Modern Psychiatry. Problém. 27, rok 2005.
51. ↑ Janiczak F. J., Davis J. M., Preskorn S. H., Ide F. J. Jr. Principy a praxe psychofarmakoterapie. - 3. - M. , 1999. - 728 s. - ISBN 966-521-031-9 .
52. ↑ Szafrański T., Gmurkowski K. [Abstrakce klozapinu. Recenze]  (polsky)  // Psychiatr. Pavel . - 1999. - T. 33 , nr 1 . - S. 51-67 . — PMID 10786215 .
53. ↑ Dubovsky S (1997) "Clozapine Abdrawal Syndrome" Archivováno 14. ledna 2005 na Wayback Machine . Journal Watch Psychiatry , 1. února.
54. ↑ Stanilla JK, de Leon J., Simpson GM Clozapin Absence vedoucí k deliriu s psychózou: zpráva o třech případech  // J Clin  Psychiatry : deník. - 1997. - Červen ( roč. 58 , č. 6 ). - str. 252-255 . — PMID 9228890 .
55. ↑ Palia SS, Clarke EJ "Abstinenční syndrom Clozaril".
56. ↑ Ahmed S., Chengappa KN, Naidu VR, Baker RW, Parepally H., Schooler NR Klozapinové dystonie a dyskineze vzniklé z vysazení: série případů   // J Clin Psychiatry : deník. - 1998. - září ( roč. 59 , č. 9 ). - str. 472-477 . — PMID 9771818 .
57. ↑ Lee JW, Robertson S. Katatonie z vysazení klozapinu a neuroleptický maligní syndrom: kazuistika   // Ann Clin Psychiatry : deník. - 1997. - Září ( roč. 9 , č. 3 ). - S. 165-169 . — PMID 9339882 .
58. ↑ Meltzer HY (1997) "Clozapine Withdrawal: Serotonergic or Dopaminergic Mechanisms?" Arch Gen Psychiatry , 54(8), 760-761.
59. ↑ Moncrieff J. Antipsychotická udržovací léčba: Čas přehodnotit?  (anglicky)  // PLoS Medicine. - 2015. - Srpen ( roč. 12 , č. 8 ). - P. e1001861-1001861 . - doi : 10.1371/journal.pmed.1001861 . — PMID 26241954 .
60. ↑ Průvodce adiktologií / Ed. prof. V. D. Mendělevič. - Petrohrad: Řeč, 2007. - 768 s. - 2000 výtisků.  — ISBN 5-9268-0543-0 .
61. ↑ Druhý travič zatčený v Moskvě se vydával za policistu // lenta.ru
62. ↑ Prokuratura požadovala potrestat policisty, kteří propustili „otravu z Chochlovky“ // Interfax . Staženo 1. července 2019. Archivováno z originálu dne 2. července 2019. (neurčitý)
63. ↑ Otrava, která lovila cestující v elektrických vlacích, zemřela ve vyšetřovací vazbě // lenta.ru . Staženo 1. července 2019. Archivováno z originálu 17. června 2019. (neurčitý)

Literatura

• Klozapin je lékem volby pro léčbu pacientů s akutní psychózou  / V. A. Tochilov, O. N. Kushnir; Státní lékařská akademie. I. I. Mechnikova, Petrohrad // Sociální a klinická psychiatrie  : vědecký časopis. - 2011. - T. XXI, č.p. 2. - S. 37-42.
• Přehodnocení bezpečnosti klozapinu při léčbě schizofrenie  / D. S. Danilov (MD) // Russian Psychiatric Journal. - 2010. - č. 1. - S. 94-100.

Odkazy

• Clozapine Archivováno 8. září 2006 na Wayback Machine  - popis na webu MedlinePlus. (Angličtina)
• Clozapine Archivováno 31. srpna 2009 na Wayback Machine  - popis eMedTV  . (Angličtina)

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)
V bibliografických katalozích	NKC : ph117461