Glutamátkarboxypeptidáza II

Folátová hydroláza 1 , lépe známá jako glutamát karboxypeptidáza II ( glutamát  karboxypeptidáza II , GCPII nebo prostatický specifický membránový antigen, PSMA ) je metaloenzym obsahující zinek patřící do třídy 2 membránových glykoproteinů. GCPII katalyzuje hydrolýzu N-acetylaspartylglutamátu na glutamát a N-acetylaspartát a také se podílí na metabolismu folátu .

Asociace s rakovinou prostaty

Rakovina prostaty je šestým nejčastějším a druhým nejsmrtelnějším typem rakoviny u západních mužů [1] . Zvýšená úmrtnost je primárně spojena s metastázami, které narůstají ze stadia na stadium. Metastáza se vyskytuje prostřednictvím lymfatických a oběhových cest a potenciálním cílem je téměř jakýkoli orgán. Nejčastěji jsou postiženy kosti, játra a plíce [2] .

PSMA je markerem karcinomu prostaty, neboť jeho exprese v buňkách karcinomu prostaty a epiteliálních buňkách nově vytvořených cév uvnitř jiných typů nádorů [3] je mnohonásobně vyšší než exprese tohoto antigenu v jiných tkáních. Je zvláště vysoký u pokročilých rakovin [4] [5] a uvnitř rakovinných buněk necitlivých na hormony [6] , což může být použito jako základ metody pro sledování progrese nádoru [7] [8] a také v některých gliových buňkách [9] . A přestože molekulárně biologický základ vztahu mezi rozvojem rakoviny a expresí PSMA je stále neznámý, vývoj systémů stagingu rakoviny, protirakovinných léků a jejich transportních prostředků je v plném proudu [3] [7] [10] [11] [12 ] .

Enzymatická aktivita

Protein má v buňce specifické funkce: je to Zn-dependentní metaloenzym glutamátkarboxypeptidáza II (GCPII, tato zkratka se používá, když se mluví o fungování enzymu, který není spojen s rakovinou), který katalyzuje hydrolýzu peptidového neurotransmiteru N- acetylaspatylglutamát (NAAG) na glutamát (též neurotransmiter) a N-acetylaspartát (NAA) [13] (obr. 1).

Struktura

Lidský GCPII se skládá ze 750 aminokyselinových zbytků; v procesu modifikace podléhá N-glykosylaci a jeho celková hmotnost je přibližně 100 kDa [13] . Skládá se z několika domén: N-terminální (uvnitř buňky), transmembránové, vazebné aminokyseliny (mimo membránu), katalytická doména (mimo membránu) a doména neznámého účelu (mimo membránu) (obr. 2) [13 ] . K enzymatické aktivitě PSMA dochází až po homodimerizaci v místech v extracelulární oblasti proteinu [14] . Zvýšení množství tohoto enzymu tedy vede ke zvýšení koncentrace glutamátu v mezibuněčném prostoru [15] , z čehož vyplývá, že GCPII se podílí na rozvoji neurologických onemocnění a poruch spojených s poškozením nebo smrtí neuronů při vysokých koncentrace glutamátu [8] [15] .

Endocytóza po navázání ligandu

Důležitým rysem PSMA je jeho schopnost internalizace endocytózou závislou na clathrinu při vazbě na substrát podobný ligandu [16] . Jako substrát mohou působit protilátky [16] , aptamery DNA/RNA [17] , různé nízkomolekulární sloučeniny [18] [19] . Ukázalo se, že motiv MXXXL cytoplazmatické domény PSMA je nezbytný pro internalizaci a mutaci tohoto místa (v polohách 1 a 5) a přidání dalších aminokyselin (Ala) vede k inhibici procesu v prostatě. rakovinné buňky [20] . Kromě toho je známo, že interakce posledních aminokyselin N-terminální domény PSMA s filaminem A (dimery filaminu A slouží jako dokovací místa pro různé membránové receptory zapojené do přenosu signálu) snižuje katalytickou aktivitu PSMA o 64 %. (interakce je regulována intracelulárními mechanismy) v buňkách obsahujících filamin [19] [21] .

To vše, plus skutečnost, že funkční PSMA je homodimer, může naznačovat, že PSMA je membránový receptor pro neznámý ligand: po navázání na ligand je komplex PSMA ligand internalizován. To může být nepřímo potvrzeno skutečností, že PSMA se v buňkách cévního endotelu nachází především v caveolae (invaginace plazmatické membrány u buněk obratlovců, vzniklé inkorporací kalveolinů) spolu s mnoha dalšími receptory a signálními molekulami [22] .

Pokud je neznámým ligandem růstový faktor, pak zvýšení úrovně internalizace, jako v případě receptoru pro epidermální růstový faktor [23] , může být důležité pro zabránění procesu transformace zdravých buněk na rakovinné [21] . Naopak zvýšená kapacita internalizace, jako v případě MT1-MMP (membránová metaloproteináza) [24] , může stimulovat tvorbu metastáz.

Protilátky proti PSMA

Poprvé byla prokázána možnost použití PSMA pro detekci karcinomu prostaty pomocí radioaktivně značené (111In) mAb 7E11 (myší monoklonální protilátky) [25] [26] . Bylo zjištěno, že epitopem je intracelulární doména PSMA [27] . Proto mohou být detekovány pouze mechanicky nebo apoptoticky lyžované buňky, nebo existuje nějaký jiný způsob, jak konjugát proniknout membránou. I přes omezení metody je 111In mAb 7E11 v současnosti jediným lékem schváleným FDA (Food and Drug Administration, USA) a používá se pro screening [25] [26] [28] .

Použití cytoplazmatické domény jako cíle však komplikuje screening a je nepravděpodobné, že by bylo užitečné pro molekulárně biologické studie. První experimenty s použitím myších protilátek (J591, J533, J415, E99, konjugovaných s fluorescenční značkou) k epitopům extracelulární oblasti PSMA prokázaly významnou výhodu oproti mAb 7E11 – schopnost barvit živé nepermeabilizované buňky [ 29] . Z nich se protilátky J591 začaly intenzivně používat jako prostředek pro dodávání záření v radioimunitní terapii (zaměřující radiační terapii přímo na nádor) [30] [31] . J591 označuje imunoglobuliny třídy G; jeho navázání na PSMA způsobí internalizaci, přičemž počet událostí internalizace je úměrný koncentraci J591 [16] .

Fluorescenčně značené protilátky jsou také testovány pro použití. Například konjugát J591 s indocyaninovou zelení, jehož rysem je aktivace fluorescenční značky po jejím oddělení od protilátky po navázání PSMA (konjugát nefluoreskuje), internalizace a degradace konjugátu v lysozomech [32] . Kromě toho jsou pro screening dostatečné malé koncentrace konjugátu, stejné jako při radioaktivním značení.

Kromě radioaktivního a fluorescenčního nákladu mohou být protilátky konjugovány s různými léky a toxiny [33] . V současné době je velké množství konjugátů ve fázi preklinických studií: mAb E6 + deglykosylovaný ricin A (proteinový toxin rostlinného původu, extrémně toxický) [34] ; mAb J591 + peptid podobný melittinu (melittin je hlavní složkou včelího jedu) [35] ; mAb + MMAE (monomethyl auristatin E, syntetický toxin) [36] atd.

Od té doby, co FDA schválil metodu založenou na buňce jako autogenním agens pro imunoterapii (sipuleucel-T) [37] , došlo k pokusům zaměřit se na jiné proteiny, jako je PSMA. Využití systému HLA (human leukocyte antigen) umožní pomocí vlastní imunitní odpovědi organismu zbavit se buněk, na jejichž povrchu se nachází antigen, jehož sekvenční úseky jsou reprezentovány tzv. HLA systém ex vivo modifikované buňky prezentující antigen.

Je také možné použít protilátky, které jsou schopny interagovat s lidskými efektorovými buňkami a způsobit cytotoxicitu závislou na protilátkách, což bylo prokázáno u některých cílů.

RNA aptamery k PSMA

Shawn et al. . [39] . Od té doby se tyto aptamery a jejich různé modifikace používají k dodávání látek do rakovinných buněk. Navíc byly optimalizovány snížením například délky A10 ze 71 na 39 nukleotidů, při zachování specifičnosti vazby na PSMA, což usnadnilo jejich syntézu [40] .

K dnešnímu dni bylo syntetizováno několik konjugátů A9 a A10 s různými látkami: A9:rGel (rekombinantní gelonin, proteinový toxin, který štěpí adenin na pozici 4324 28S rRNA) [41] , ANp:A9:(CGA)7:Dox (doxorubicin, k aptameru byly přidány další repetice, aby navázaly několik molekul doxorubicinu, ANp - zlaté nanočástice) [42] atd. Všechny se účinně vážou na antigen a jsou následně internalizovány.

Bylo také prokázáno, že použití chiméry A10:Plk1 siRNA (Plk1 je polo kináza 1, je účinně exprimována v LNCaP; bylo prokázáno, že inhibice Plk1 indukuje apoptózu v buňkách této buněčné linie [43] ) aktivně eliminuje Plk1 RNA prostřednictvím interference RNA [43] . Jednou z hlavních výhod tohoto přístupu je, že se jedná o jednosložkový systém, který je relativně snadněji syntetizovatelný.

Brzy byla navržena složitější konstrukce, která výrazně zvýšila účinnost eliminace rakoviny prostaty. Jedná se o aptamery kovalentně spojené s dendrimerem, z nichž každý může nést chemoterapeutický toxin (například Dox) nebo být imunostimulačním činidlem [44] . To umožňuje současně podávat velké množství léků. Vazba na dendrimer navíc přispívá ke stabilizaci aptamerů: více než polovina konjugátu je uložena po dobu 24 hodin v krevním séru (konjugát aptamer:toxin je zcela degradován po 3 hodinách) [44] .

Ve srovnání s monoklonálními protilátkami lze aptamery snadno modelovat a syntetizovat, jsou menší a méně imunogenní, přičemž si zachovávají vysokou specificitu pro cílové rakovinné buňky.

Poznámky

1. ↑ Theresa Y. Chan. Klasifikace nádorů Světové zdravotnické organizace: Patologie a genetika nádorů močového systému a mužských pohlavních orgánů  (anglicky)  // Urologie. - 2005-01-01. - T. 65 , č.p. 1 . — S. 214–215 . — ISSN 1527-9995 0090-4295, 1527-9995 . - doi : 10.1016/j.urology.2004.09.048 . Archivováno z originálu 15. června 2018.
2. ↑ Lukas Bubendorf, Alain Schöpfer, Urs Wagner, Guido Sauter, Holger Moch. Metastatické vzorce rakoviny prostaty: pitevní studie 1 589 pacientů  //  Human Pathology. - 2000-05-01. - T. 31 , č.p. 5 . — S. 578–583 . — ISSN 1532-8392 0046-8177, 1532-8392 . - doi : 10.1053/hp.2000.6698 . Archivováno 20. května 2020.
3. ↑ 1 2 Chang SS, Reuter VE, Heston WDW, Bander NH, Grauer LS, Gaudin PB. Pět různých protilátek proti prostatickému specifickému membránovému antigenu (PSMA) potvrzuje expresi PSMA v neovaskulatuře spojené s nádorem. // Cancer Res. - 1999.
4. ↑ D. A. Silver, I. Pellicer, W. R. Fair, W. D. Heston, C. Cordon-Cardo. Exprese prostatického specifického membránového antigenu v normálních a maligních lidských tkáních.  (anglicky)  // Clinical Cancer Research. — 1997-01-01. — Sv. 3 , iss. 1 . — S. 81–85 . — ISSN 1557-3265 1078-0432, 1557-3265 . Archivováno z originálu 17. srpna 2016.
5. ↑ P Mhawech-Fauceglia, S Zhang, L Terracciano, G Sauter, A Chadhuri. Exprese proteinu prostatického specifického membránového antigenu (PSMA) v normálních a neoplastických tkáních a jeho senzitivita a specifičnost u adenokarcinomu prostaty: imunohistochemická studie využívající mikročipovou techniku ​​více nádorových tkání   // Histopatologie . - 2007-03-01. — Sv. 50 , iss. 4 . — S. 472–483 . — ISSN 1365-2559 . - doi : 10.1111/j.1365-2559.2007.02635.x . Archivováno z originálu 8. května 2016.
6. ↑ George L. Wright, B. Mayer Grob, Cara Haley, Katie Grossman, Kathy Newhall. Upregulace prostatického specifického membránového antigenu po androgen-deprivační terapii  (anglicky)  // Urologie. - 1. 8. 1996. - T. 48 , č.p. 2 . — S. 326–334 . — ISSN 1527-9995 0090-4295, 1527-9995 . - doi : 10.1016/s0090-4295(96)00184-7 . Archivováno z originálu 21. listopadu 2017.
7. ↑ 1 2 Sumith A. Kularatne, Chelvam Venkatesh, Hari-Krishna R. Santhapuram, Kevin Wang, Balasubramanian Vaitilingam. Syntéza a biologická analýza prostatických specifických protirakovinných proléčiv zaměřených na membránový antigen  // Journal of Medicinal Chemistry. — 2010-11-11. - T. 53 , č.p. 21 . — S. 7767–7777 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm100729b .
8. ↑ 1 2 Thomas AG, Wozniak KM, Tsukamoto T, et al. INHIBICE GLUTAMÁT CARBOXYPEPTIDÁZY II (NAALADázy) JAKO NOVÁ TERAPEUTICKÁ STRATEGIE. — 1996.
9. ↑ P. Šácha, J. Zamečník, C. Bařinka, K. Hlouchová, A. Vícha. Exprese glutamátkarboxypeptidázy II v lidském mozku  // Neuroscience. - T. 144 , č.p. 4 . - S. 1361-1372 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.10.022 .
10. ↑ Sangeeta R. Banerjee, Catherine A. Foss, Mark Castanares, Ronnie C. Mease, Youngjoo Byun. Syntéza a hodnocení techneciem-99m a rheniem značených inhibitorů prostatického specifického membránového antigenu (PSMA)  // Journal of Medicinal Chemistry. — 2008-08-01. - T. 51 , č.p. 15 . — S. 4504–4517 . — ISSN 0022-2623 . doi : 10.1021 / jm800111u .
11. ↑ KP Maresca, SM Hillier, FJ Femia, D. Keith, C. Barone. Řada halogenovaných heterodimerních inhibitorů prostatického specifického membránového antigenu (PSMA) jako radioaktivně značené sondy pro cílení na rakovinu prostaty  // Journal of Medicinal Chemistry. — 22. 1. 2009. - T. 52 , č.p. 2 . — S. 347–357 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm800994j .
12. ↑ Xinning Wang, Dangshe Ma, William C. Olson, Warren DW Heston. In vitro a in vivo odpovědi pokročilých nádorů prostaty na PSMA ADC, protilátku konjugovanou s auristatinem na prostatický specifický membránový antigen  //  Molecular Cancer Therapeutics. — 2011-09-01. — Sv. 10 , iss. 9 . - S. 1728-1739 . — ISSN 1538-8514 1535-7163, 1538-8514 . - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0191 . Archivováno z originálu 18. srpna 2016.
13. ↑ 1 2 3 Cyril Barinka, Pavel Šácha, Jan Sklenář, Petr Man, Karel Bezouška. Identifikace N-glykosylačních míst na glutamátkarboxypeptidáze II nezbytných pro proteolytickou aktivitu  //  Protein Science. — 2004-06-01. — Sv. 13 , iss. 6 . — S. 1627–1635 . — ISSN 1469-896X . - doi : 10.1110/ps.04622104 . Archivováno z originálu 7. srpna 2016.
14. ↑ Norbert Schülke, Olga A. Varlamová, Gerald P. Donovan, Dangshe Ma, Jason P. Gardner. Homodimer prostatického specifického membránového antigenu je funkčním cílem pro léčbu rakoviny  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 28. 10. 2003. — Sv. 100 , iss. 22 . — S. 12590–12595 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.1735443100 . Archivováno z originálu 22. února 2018.
15. ↑ 1 2 Jia Zhou, Joseph H. Neale, Martin G. Pomper, Alan P. Kozikowski. Inhibitory peptidázy NAAG a jejich potenciál pro diagnostiku a terapii  // Nature Reviews Drug Discovery. - T. 4 , ne. 12 . — S. 1015–1026 . - doi : 10.1038/nrd1903 .
16. ↑ 1 2 3 He Liu, Ayyoppan K. Rajasekaran, Peggy Moy, Yan Xia, Sae Kim. Konstitutivní a protilátkou indukovaná internalizace prostatického specifického membránového antigenu  (anglicky)  // Cancer Research. — 15. 9. 1998. — Sv. 58 , iss. 18 . — S. 4055–4060 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . Archivováno z originálu 17. srpna 2016.
17. ↑ Xiaohua Ni, Yonggang Zhang, Judit Ribas, Wasim H. Chowdhury, Mark Castanares. Radiosenzitizace cílená na prostatu prostřednictvím chimér aptamer-shRNA v xenoimplantátech lidských nádorů  (anglicky)  // The Journal of Clinical Investigation. — 2011-06-01. — Sv. 121 , iss. 6 . — ISSN 0021-9738 . doi : 10.1172 / jci45109ds1 . Archivováno z originálu 7. srpna 2016.
18. ↑ Syntéza a biologické hodnocení nízkomolekulárních fluorescenčních zobrazovacích činidel pro prostatický specifický membránový antigen // Změny. — 2012.
19. ↑ 1 2 Steve Y. Cho, Kenneth L. Gage, Ronnie C. Mease, Srinivasan Senthamizhchelvan, Daniel P. Holt. Biodistribuce, detekce nádorů a radiační dozimetrie 18F-DCFBC, nízkomolekulárního inhibitoru prostatického specifického membránového antigenu, u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty  //  Journal of Nuclear Medicine. — 2012-12-01. — Sv. 53 , iss. 12 . - S. 1883-1891 . - ISSN 2159-662X 0161-5505, 2159-662X . - doi : 10.2967/jnumed.112.104661 . Archivováno z originálu 18. prosince 2017.
20. ↑ Kimata Y, Kimata YI, Shimizu Y, et al. Nový motiv cytoplazmatického ocasu MXXXL zprostředkovává internalizaci prostatického specifického membránového antigenu // Mol Biol Cell. — 2003.
21. ↑ 1 2 Anilkumar G, Rajasekaran S a., Wang S, Hankinson O, Bander NH, Rajasekaran AK. Asociace prostatického specifického membránového antigenu s filaminem A moduluje jeho internalizaci a aktivitu NAALADázy. // Cancer Res. - 2003.
22. ↑ Gopalakrishnapillai Anilkumar, Sonali P. Barwe, Jason J. Christiansen, Sigrid A. Rajasekaran, Donald B. Kohn. Asociace prostatického specifického membránového antigenu s kaveolinem-1 a jeho internalizace závislá na caveolae v mikrovaskulárních endoteliálních buňkách: Důsledky pro zacílení na vaskulaturu nádoru  // Microvascular Research. - 2006-07-01. - T. 72 , č.p. 1–2 . — S. 54–61 . - doi : 10.1016/j.mvr.2006.03.004 .
23. ↑ H.-J. Su Huang, Motoo Nagane, Candice K. Klingbeil, Hong Lin, Ryo Nishikawa. Zvýšená tumorigenní aktivita receptoru mutantního epidermálního růstového faktoru běžného u lidských rakovin je zprostředkována prahovými hladinami konstitutivní fosforylace tyrosinu a neutlumenou signalizací  //  Journal of Biological Chemistry. — 1997-01-31. — Sv. 272 , iss. 5 . — S. 2927–2935 . — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2927 . Archivováno z originálu 3. června 2018.
24. ↑ Takamasa Uekita, Yoshifumi Itoh, Ikuo Yana, Hiroshi Ohno, Motoharu Seiki. Internalizace matricové metaloproteinázy membránového typu 1 závislá na cytoplazmatickém ocasu je důležitá pro její aktivitu podporující invazi  //  The Journal of Cell Biology. - 24. 12. 2001. — Sv. 155 , iss. 7 . — S. 1345–1356 . - ISSN 1540-8140 0021-9525, 1540-8140 . - doi : 10.1083/jcb.200108112 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
25. ↑ 1 2 Kahn D, Williams RD, Haseman MK, Reed NL, Miller SJ, Gerstbrein J. Radioimunoscintigrafie s pendetidem kapromabem značeným In-111 předpovídá odpověď karcinomu prostaty na záchrannou radioterapii po neúspěšné radikální prostatektomii. // J Clin Oncol. — 1998.
26. ↑ 1 2 Kahn D, Williams RD, Manyak MJ, et al. LINDIUM-CAPROMAB PENDETIDE PŘI HODNOCENÍ PACIENTŮ SE ZBYTKOVÝM NEBO RECITUJÍCÍM KARCINOM PROSTATY PO RADIKÁLNÍ PROSTATEKTOMII.. - 1998.
27. ↑ Troyer JK, Feng Q, Beckett M Lou, Wright GL. Biochemická charakterizace a mapování 7E I 1X5.3 epitopu prostatického specifického membránového antigenu.
28. ↑ Michael J. Manyak. Kapromab pendetid indium-111 v léčbě recidivujícího karcinomu prostaty  // Expert Review of Anticancer Therapy. — 2008-02-01. - T. 8 , ne. 2 . — S. 175–181 . — ISSN 1473-7140 . - doi : 10.1586/14737140.8.2.175 .
29. ↑ Liu H, Moy P, Kim S, et al. Monoklonální protilátky proti extracelulární doméně prostatického specifického membránového antigenu také reagují s nádorovým vaskulárním endotelem. // Cancer Res. - 1997.
30. ↑ Kirsten Bouchelouche, Scott T. Tagawa, Stanley J. Goldsmith, Baris Turkbey, Jacek Capala. PET/CT zobrazování a radioimunoterapie rakoviny prostaty  (anglicky)  // Semináře nukleární medicíny. — 01.01.2011. - T. 41 , č.p. 1 . — S. 29–44 . — ISSN 1558-4623 0001-2998, 1558-4623 . - doi : 10.1053/j.semnuclmed.2010.08.005 . Archivováno z originálu 2. června 2018.
31. ↑ NEIL H. BANDER, EDOUARD J. TRABULSI, LALE KOSTAKOGLU, DANIEL YAO, SHANKAR VALLABHAJOSULA. Zacílení metastatického karcinomu prostaty pomocí radioaktivně značené monoklonální protilátky J591 na extracelulární doménu prostatického specifického membránového antigenu  //  The Journal of Urology. — 2003-11-01. - T. 170 , č.p. 5 . - S. 1717-1721 . — ISSN 1527-3792 0022-5347, 1527-3792 . - doi : 10.1097/01.ju.0000091655.77601.0c . Archivováno z originálu 2. června 2018.
32. ↑ Bakhos A. Tannous, Jian Teng. Reportéři tajné krve: Postřehy a aplikace  // Biotechnology Advances. — 2011-11-01. - T. 29 , č.p. 6 . — S. 997–1003 . - doi : 10.1016/j.biotechadv.2011.08.021 .
33. ↑ Stephen C Alley, Nicole M Okeley, Peter D Senter. Konjugáty protilátka-lék: cílené dodávání léků pro rakovinu  // Aktuální názor v chemické biologii. — 2010-08-01. - T. 14 , č.p. 4 . — S. 529–537 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2010.06.170 . Archivováno z originálu 21. června 2012.
34. ↑ Xianming Huang, Mary Bennett, Philip E. Thorpe. Protinádorové účinky a nedostatek vedlejších účinků u myší imunotoxinu namířeného proti lidskému a myšímu prostatickému specifickému membránovému antigenu  //  The Prostate. — 2004-09-15. — Sv. 61 , iss. 1 . — S. 1–11 . — ISSN 1097-0045 . - doi : 10.1002/pros.20074 . Archivováno z originálu 7. srpna 2016.
35. ↑ Pamela J. Russell, Dean Hewish, Teresa Carter, Katy Sterling-Levis, Kim Ow. Cytotoxické vlastnosti imunokonjugátů obsahujících melittin-like peptid 101 proti rakovině prostaty: studie in vitro a in vivo  //  Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2004-01-13. — Sv. 53 , iss. 5 . - str. 411-421 . — ISSN 1432-0851 0340-7004, 1432-0851 . - doi : 10.1007/s00262-003-0457-9 . Archivováno z originálu 8. června 2018.
36. ↑ Dangshe Ma, Christine E. Hopf, Andrew D. Malewicz, Gerald P. Donovan, Peter D. Senter. Silná protinádorová aktivita plně lidské monoklonální protilátky konjugované s auristatinem proti prostatickému specifickému membránovému antigenu  //  Klinický výzkum rakoviny. - 2006-04-15. — Sv. 12 , iss. 8 . - str. 2591-2596 . — ISSN 1557-3265 1078-0432, 1557-3265 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2107 . Archivováno z originálu 17. srpna 2016.
37. ↑ Natalie Walker, Colin Howe, Marewa Glover, Hayden McRobbie, Joanne Barnes. Cytisin versus nikotin pro odvykání kouření (EN) // New England Journal of Medicine. — 2014-12-17. - T. 371 , č.p. 25 . — S. 2353–2362 . - doi : 10.1056/nejmoa1407764 . Archivováno z originálu 19. září 2017.
38. ↑ Connell GJ, Illangesekare M, Yarus M. Tři malé ribooligonukleotidy se specifickými místy pro arginin. Biochemie.. - 1993.
39. ↑ Korekce: Identifikace a charakterizace nukleázou stabilizovaných molekul RNA, které vážou buňky lidského karcinomu prostaty prostřednictvím prostatického specifického membránového antigenu  //  Výzkum rakoviny. — 2012-08-01. — Sv. 72 , iss. 15 . - str. 3887-3887 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2152 . Archivováno z originálu 18. srpna 2016.
40. ↑ Justin P Dassie, Xiu-ying Liu, Gregory S Thomas, Ryan M Whitaker, Kristina W Thiel. Systémové podávání optimalizovaných chimér aptamer-siRNA podporuje regresi nádorů exprimujících PSMA  // Nature Biotechnology. - T. 27 , č.p. 9 . — S. 839–846 . - doi : 10.1038/nbt.1560 .
41. ↑ Ted C. Chu, John W. Marks, Laura A. Lavery, Sarah Faulkner, Michael G. Rosenblum. Aptamer: Toxinové konjugáty, které specificky cílí na buňky nádoru prostaty  //  Výzkum rakoviny. — 2006-06-15. — Sv. 66 , iss. 12 . — S. 5989–5992 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4583 . Archivováno z originálu 18. srpna 2016.
42. ↑ Dongkyu Kim, Yong Yeon Jeong, Sangyong Jon. Lékový biokonjugát aptamer-zlatý nanočástice pro kombinované CT zobrazování a terapii rakoviny prostaty  // ACS Nano. — 27. 7. 2010. - T. 4 , ne. 7 . — S. 3689–3696 . — ISSN 1936-0851 . doi : 10.1021 / nn901877h .
43. ↑ 1 2 Shannon Reagan-Shaw, Nihal Ahmad. Umlčení polo-like kinázy (Plk) 1 prostřednictvím siRNA způsobuje indukci apoptózy a poškození mitózního mechanismu v lidských buňkách rakoviny prostaty: důsledky pro léčbu rakoviny prostaty  //  The FASEB Journal. - 20.01.2005. - ISSN 1530-6860 0892-6638, 1530-6860 . - doi : 10.1096/fj.04-2910fje . Archivováno z originálu 2. května 2017.
44. ↑ 1 2 In-Hyun Lee, Sukyung An, Mi Kyung Yu, Ho-Keun Kwon, Sin-Hyeog Im. Cílená chemoimunoterapie s použitím biokonjugátů aptamer-dendrimer s léčivem  // Journal of Controlled Release. — 2011-11-07. - T. 155 , č.p. 3 . — S. 435–441 . - doi : 10.1016/j.jconrel.2011.05.025 .