Dystrofin je strukturní tyčinkovitý protein nacházející se v cytoplazmě . Je nezbytnou součástí dystrofinového glykoproteinového komplexu (DAG complex), který spojuje cytoskelet svalových vláken s okolní extracelulární matrix . Komplex DAG je také známý jako costamer. Mnoho svalových proteinů se kolokalizuje v kostameru s dystrofinem, jako je α-dystrobrevin, synkoilin, sinemin, sarkoglykan, dystroglykan a sarkospan.
Dystrophin se skládá ze 4 domén , jeho molekulová hmotnost je 427 kDa [1] . Gen pro dystrofin je jedním z nejdelších v lidském těle. Skládá se z přibližně 2,5 milionu párů bází [ 1] a zabírá 0,07 % celého lidského genomu (2 220 223 bází [2] ).
Molekula dystrofinu se skládá ze 4 domén a je umístěna na cytoplazmatickém povrchu svalového sarkolemy . N-terminální doména se dotýká částí svalových buněk zapojených do svalové kontrakce. Pak přichází hlavní doména, která poskytuje flexibilitu molekuly . Je reprezentován aminokyselinovými sekvencemi , které několikrát mění směr, má strukturu triedrické tyčinky. Vedle ní je doména bohatá na cystein , v jejíž oblasti se tvoří vápníkové kanály a probíhá spojení cytoskeletu svalového vlákna s extracelulární matrix. C-terminální část je spojena s jinými membránovými proteiny a tvoří komplex dystrofin-protein.
Ukázalo se, že nedostatek dystrofinu je jednou z hlavních příčin onemocnění známého jako svalová dystrofie . Svalová dystrofie byla popsána v roce 1986 a samotný dystrofinový protein objevil o rok později Louis M. Kunkel.
Normální kosterní svalová tkáň obsahuje pouze malé množství dystrofinu (asi 0,002 % objemu svalové bílkoviny), ale jeho absence nebo změna vede k rozvoji těžkého a téměř nevyléčitelného onemocnění svalové dystrofie, při kterém dochází k nekróze svalových vláken. pozorována, stejně jako progresivní svalová slabost a únava, což může vést k invaliditě a dokonce smrti.
Existují dvě hlavní formy svalové dystrofie v závislosti na účinku změn na fungování čtecího rámce RNA . Pokud změny zachycují oblasti dystrofinu, které nejsou kritické, může být funkce proteinu částečně zachována. V tomto případě čtecí rámec nadále funguje, ale syntetizovaný dystrofin může být kratší nebo delší než normální molekula, což vede k rozvoji Beckerovy svalové dystrofie. Pokud však mutace vede k posunu čtecího rámce v důsledku poškození jednoho nebo dvou párů bází, je narušeno její fungování. To má za následek změnu správné aminokyselinové sekvence proteinu. Nekompletní molekula dystrofinu nemůže plnit funkce tohoto proteinu, je zničena, což vede k rozvoji Duchennovy svalové dystrofie. V těchto případech se dystrofin u pacientů nevytváří vůbec.
Od roku 2012 neexistují žádné metody pro úplné vyléčení svalové dystrofie. Moderní lékařský výzkum nám umožňuje hovořit pouze o zpomalení rychlosti progrese Duchennovy svalové dystrofie, kdy se průběh onemocnění podobá Beckerově svalové dystrofii.
Vědecký výzkum je založen na následujících hlavních přístupech k léčbě MD:
Jedna z nejslibnějších technik je založena na přeskočení exonu zavedením AONů, které spojením požadovaných exonů v genu „maskují“ požadované exony. Ve výsledku taková substituce vede k tomu, že gen je přečten bez „maskovaných“ exonů a je syntetizována méně defektní forma dystrofinu, která může plnit funkce nemutovaného dystrofinu [3] .