Mykolové kyseliny

Mykolové kyseliny (z lat.  Myco - houba ) je zobecněný název pro skupinu rozvětvených mastných kyselin s dlouhým řetězcem obecného vzorce R 1 -CHOH-CHR 2 -COOH [1] , s příčnými vazbami, obsahující 60-90 atomů uhlíku na molekulu ( C60 - C90 ). Jsou výhradní složkou buněčné stěny mykobakterií , včetně patogenního Mycobacterium tuberculosis . Plní ochrannou funkci díky nízké reaktivitě těchto kyselin, které činí povrch mykobakterií voskovým a vysoce hydrofobním [1] , a také velmi odolným vůči negativním vnějším vlivům. To přispívá k jejich přežití v extrémních podmínkách ( vaření , rozpouštění v kyselině sírové atd.). Mykolové kyseliny M.tuberculosis jsou nejdelší a mají největší postranní řetězce (C 20 -C 24 ) [2] . Většina mykolových kyselin také obsahuje různé funkční skupiny . Poprvé byly izolovány v roce 1938 Andersonem, Stodolou a Lesyukem na katedře chemie Yaleovy univerzity z extraktu M. tuberculosis [3] .

Struktura na příkladu M. tuberculosis

M. tuberculosis syntetizuje tři hlavní typy mykolových kyselin: alfa, methoxy a ketomykolové kyseliny. Jsou to β-hydroxy mastné hydrofobní kyseliny s dlouhým α-alkylovaným postranním řetězcem, z nichž nejběžnější formou je kyselina α-mykolová (>70 %) a je to cis -dicyklopropyl mastná kyselina. Methoxy-mykolové kyseliny obsahují několik methoxyskupin a tvoří asi 10-15 % z celkového množství mykolových kyselin. Keto-mykolové kyseliny, jejichž molekuly obsahují několik ketonových skupin, tvoří 10-15 % z celkového množství mykolových kyselin.

Cyklopropanový kruh, který je součástí mykolových kyselin, podporuje strukturální integritu a chrání buněčnou stěnu mykobakterií před oxidačním stresem [4] .

Ve vnitřní vrstvě vnější membrány mykobakterií jsou mykolové kyseliny kovalentně vázány na polysacharid arabinogalaktan a tvoří s ním arbinogalaktan-mykolátový komplex. Prostřednictvím arabinogalaktanu se vážou na murein . Vnější vrstva je tvořena glykolipidovým obalem, ve kterém nejsou mykolové kyseliny kovalentně vázány na polysacharid [4] .

Biosyntéza

Přítomnost mykolových kyselin v M. tuberculosis ji činí odolnou vůči mnoha typům medikamentózní léčby a jejich syntéza je pro přežití tohoto patogena naprosto nezbytná. Právě z tohoto důvodu byla syntéza mykolových kyselin v tomto organismu nejdůkladněji studována [4] [5] . Proces zahrnuje pět fází v následujícím pořadí [6] :

• Syntéza C26 nasycené mastné kyseliny enzymem syntázy mastných kyselin typu I , který se stává a-alkylovou větví mykolové kyseliny ;
• Syntéza C56 mastné kyseliny syntázou mastných kyselin typu II, ze které se získá meromikolový hlavní řetězec ;
• Úvod do meromikolového řetězce funkčních skupin pomocí různých cyklopropansyntáz;
• Kondenzační reakce α-větve a meromikolového řetězce enzymem polyketidsyntáza Pks13, po které dochází ke konečné reakci syntézy mykolových kyselin - redukce enzymem corynebacterium mycolátreduktáza A (CmrA) [7] ;
• Spojení zbytku mykolové kyseliny s arabinogalaktanem nebo jiným cukrem, jako je trehalóza , za použití komplexu antigenu 85 (Ag85);

Syntéza mastných kyselin typu I a typu II spolu úzce souvisí, protože první dodává substráty pro druhou. Kyselina palmitová syntetizovaná syntázou I (C 16 ) je převedena na rozpustný acyl-nesoucí protein enzymem beta-ketoacyl-ACP syntáza III , načež vstupuje do syntázy mastných kyselin typu II, kde je rozšířena na C 56 s tvorbou kyseliny meromykolové . Inhibitory tohoto enzymu jsou nyní považovány za potenciální léky v boji proti tuberkulóze .

Funkce

Mykolové kyseliny plní následující funkce:

• Ochranné - před enzymatickým štěpením, dehydratací, chemickými a tepelnými vlivy. Snižuje účinnost hydrofobních antibiotik . Umožňuje patogenu M. tuberculosis růst uvnitř makrofágů a skrývat jej před imunitním systémem [4] .
• Sekreční – podílí se na uvolňování faktoru virulence mykobakterií (například lipoprotein Ag85, M.tuberculosis ) [4] .

Chemická struktura mykolových kyselin úzce souvisí s virulencí a jakékoli změny ve funkčních skupinách mohou vést k inhibici růstu in vivo . Navíc bakterie s mutacemi v genech odpovědných za syntézu mykolových kyselin vykazují jiný typ skládání řetězce (agregáty bakterií) než divoký typ.

Klinický význam

Mykolové kyseliny působí neobvyklým způsobem na zánětlivé procesy . Například injekčním podáním přirozených mykolových kyselin myším bylo možné potlačit jejich uměle vyvolané astma a s ním související imunitní odpověď [8] . Přírodní extrakty mykolových kyselin jsou však vysoce heterogenní a přesto mohou způsobit zánět. Pro další testy biologické aktivity byly z přírodní směsi organickou syntézou získány čisté homology různých přírodních mykolových kyselin. Jedna z podtříd měla velmi účinný antiastmatický účinek se zcela novým mechanismem účinku. Tyto sloučeniny jsou v současné době intenzivně studovány. Druhá podtřída naopak spustila imunitní odpověď ( T-pomocníci 1 a T-pomocníci 17 ), takže se nyní plánuje použití těchto látek jako adjuvans pro vývoj vakcíny .

Mezinárodní multicentrická studie prokázala, že delamanid , nový lék ve třídě nitrodihydroimidazooxazolu, inhibuje syntézu kyseliny mykolové a zvyšuje konverzi kultury při léčbě multirezistentní tuberkulózy po dobu 2 měsíců [9] .

Mykolové kyseliny Rhodococcus

Mykolové kyseliny členů rodu Rhodococcus se v některých ohledech liší od kyselin M. tuberculosis . Nemají funkční skupiny, ale místo toho mají několik dvojných vazeb . Existují dva profily kyseliny mykolové u Rhodococcus . První zahrnuje mastné kyseliny s dlouhým řetězcem 28 až 46 atomů uhlíku a 0 - 1 nenasycenou vazbou. Druhá zahrnuje mastné kyseliny s 34-54 atomy uhlíku s 0-4 nenasycenými vazbami [10] .

Poznámky

1. ↑ 1 2 Schlegel G. Obecná mikrobiologie. - M. : Mir, 1987. - S. 97. - 567 s.
2. ↑ Katsube T, Matsumoto S, Takatsuka M, Okuyama M, Ozeki Y, Naito M, Nishiuchi Y, Fujiwara N, Yoshimura M, Tsuboi T, Torii M, Oshitani N, Arakawa T, Kobayashi K. J Bacteriol 2007 Nov; 189(22): 8241-8249
3. ↑ de Souza Marcus Vinícius Nora , Ferreira Marcelle de Lima , Pinheiro Alessandra Campbell , Saraiva Maurício Frota , de Almeida Mauro Vieira , Valle Marcelo Siqueira. Syntéza a biologické aspekty mykolových kyselin: důležitý cíl proti Mycobacterium tuberculosis  // The Scientific World JOURNAL. - 2008. - T. 8 . - S. 720-751 . - ISSN 1537-744X . - doi : 10.1100/tsw.2008.99 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 Takayama K., Wang C., Besra GS Cesta k syntéze a zpracování mykolových kyselin u Mycobacterium tuberculosis   // Přehledy klinické mikrobiologie : deník. - 2005. - Sv. 18 , č. 1 . - S. 81-101 . - doi : 10.1128/CMR.18.1.81-101.2005 . — PMID 15653820 .
5. ↑ Raman, K.; Rajagopalan, P.; Chandra, N. Flux Balance Analysis of Mycolic Acid Pathway: Targets for Anti-Tubercular Drugs  // PLoS Computational Biology  : journal  . - 2005. - Sv. 1 , ne. 5 . —P.e46 . _ - doi : 10.1371/journal.pcbi.0010046 . — PMID 16261191 .
6. ↑ Bhatt A., Molle V., Besra GS, Jacobs WR, Kremer L. The Mycobacterium tuberculosis FAS-II kondenzační enzymy  : //Jejich role v biosyntéze kyselin mykolových, acidostálosti, patogenezi a v budoucím vývoji léčiv - 2007. - Sv. 64 , č. 6 . - S. 1442-1454 . - doi : 10.1111/j.1365-2958.2007.05761.x . — PMID 17555433 .
7. ↑ David J., Lea-Smith J James S. Pyke, Dedreia Tull, Malcolm J. McConville, Ross L. Coppel, Paul K. Crellin. Reduktáza, která katalyzuje syntézu mykolických motivů, je nutná pro účinné navázání mykolových kyselin na arabinogalaktan  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - Sv. 282 , č.p. 15 . - S. 11000-11008 . - doi : 10.1074/jbc.M608686200 . — PMID 17308303 .
8. ↑ Korf, JE; Pynaert, G.; Tournoy, K.; Boonefaes, T.; Van Oosterhout, A.; Ginneberge, D.; Haegeman, A.; Verschoor, JA; DeBaetselier, P.; Grooten, J. Přeprogramování makrofágů kyselinou mykolovou podporuje tolerogenní odezvu u experimentálního astmatu  // American  Journal of Respiratory and Critical Care Medicine : deník. - 2006. - Sv. 174 , č.p. 2 . - S. 152-160 . - doi : 10.1164/rccm.200507-1175OC . — PMID 16675779 .
9. ↑ Gler, M.T.; Skripconoka, V.; Sanchez-Garavito, E.; Xiao, H.; Cabrera-Rivero, JL; Vargas-Vasquez, D.E.; Gao, M.; Awad, M.; Park, S.K.; Shim, T.S.; Suh, GY; Danilovits, M.; Ogata, H.; Kurve, A.; Chang, J.; Suzuki, K.; Tupasi, T.; Koh, WJ; Seaworth, B.; Geiter, LJ; Wells, CD Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis  (anglicky)  // New England Journal of Medicine  : journal. - 2012. - Sv. 366 , č.p. 23 . - S. 2151-2160 . - doi : 10.1056/NEJMoa1112433 . — PMID 22670901 .
10. ↑ Sutcliffe, LC, Brown, AK & Dover, LG (2010). The Rhodococcal Cell Envelope: Složení, organizace a biosyntéza. Microbiol Monogr 16: 29-71.