Neurotoxicita antagonistů NMDA ( NMDA receptor antagonist neurotoxicity, NAN ) je termín popisující poškození mozku způsobené disociativními anestetiky , zejména nekompetitivními blokátory NMDA receptorového kanálu . Patří mezi ně ketamin , fencyklidin a dextromethorfan . Pozoruhodným příkladem NAN s nadměrným používáním antagonistů NMDA jsou „Olneyho léze“ ( anglicky Olney's lesions , z anglického lesion [ ˈliːʒ (ə)n] „poškození, porážka“).
V medicíně plní blokátory NMDA roli anestetik a agonisté receptoru GABAA účinně zabraňují různým projevům jejich neurotoxicity. Mezi tyto ochranné látky patří také anticholinergika .
V roce 1989 provedli John Olney et al experiment, ve kterém byly potkanům podávány velké dávky experimentálního disociativního MK-801. Při dalším zkoumání bylo zjištěno, že mozky hlodavců obsahují drobné dutiny, vakuoly, převážně v zadním cingulárním gyru a retrosplenalním kortexu . Mikroglie a protein Hsp70 se hromadily ve vakuolizačních zónách, za vzniku nevratného poškození.
Roland Auer provedl podobné studie ke studiu závislosti lézí na věku a pohlaví zvířat a ukázal, že s rostoucím věkem se zvyšuje úmrtnost potkanů na blokování receptoru NMDA a neuronální smrt je výraznější u samic potkanů všech věkových kategorií. [1] .
Oxid dusný, který je široce používán u lidí, zejména ve stomatologii, také způsobuje vakuolizaci mozků potkanů. Na druhé straně nebyly pozorovány žádné vakuoly u krys, kterým byl podáván perorální antagonista NMDA dextromethorfan.
V tuto chvíli neexistují žádná data, která by jednoznačně prokázala nebo vyvrátila vznik Olneyho lézí u lidí. Nebyly provedeny žádné testy na tvorbu vakuol v lidských mozkových tkáních pod vlivem disociativ. Studie na zvířatech, tvrdí kritici, ne vždy přinášejí výsledky, které platí pro lidi. John Olney sám uvedl v lednu 2002, že:
Pointa je, že ketamin a mnoho dalších antagonistů NMDA byly testovány na lidech, a tím způsobily akutní narušení neuronových sítí, což vedlo k psychotickým projevům. Stejné léky způsobují podobná poškození u krys, a když analyzujeme mozky zvířat, najdeme důkazy o fyzickém poškození neuronů. Protože ještě nikdo neanalyzoval lidskou mozkovou tkáň přímo po užití těchto léků, nevíme, zda u nich dochází k fyzickému poškození neuronů [2] .
V roce 2013 byl publikován článek, ve kterém byly MRI snímky poprvé použity k popisu poškození mozku u lidí užívajících ketamin [3] . Vzorek zahrnoval 21 lidí s 0,5 až 12 lety zkušeností s užíváním ketaminu v dávkách 0,2 až 3 gramy denně. V mnoha oblastech mozku byly nalezeny četné léze objevující se po 2-4 letech disociativního používání, stejně jako kortikální atrofie ve frontální, parietální a okcipitální oblasti. Existují náznaky, že v důsledku expozice ketaminu může dojít k chronickému poškození mnoha struktur lidského mozku, které se liší od poškození jinými psychoaktivními látkami, které ovlivňují centrální nervový systém (například kokain , heroin , metamfetamin ) [3] .
William White, výzkumník dextromethorfanu , dospěl k závěru, že Olneyho léze se tvoří také u lidí, ale v roce 2004 tento názor stáhl.
V roce 2003 publikoval výzkumník Cliff Anderson kritický článek, jehož cílem bylo prokázat, že experimenty Olneyho a Farbera plně nepodpořily očekávání tvorby lézí v lidském mozku. Anderson citoval výsledky nepublikovaných opičích studií z knihy Carla Jansena Ketamin: Dreams and Realities:
Roland Auer vstříkl MK801 opicím, ale to nevedlo k tvorbě vakuol ...
Začněme tím, že metabolismus potkanů je téměř dvakrát rychlejší než u člověka. Kvůli tomuto rychlému bazálnímu metabolismu způsobuje ketamin nadměrné vzrušení v dávkách nedostačujících k aktivaci systémů, které tlumí mozkovou aktivitu.
Frank Sharp také pracuje v této oblasti. Diskutoval jsem se Sharpem o situaci z roku 1998. Podle jeho názoru začaly reverzibilní toxické změny u potkanů při dávce 40 mg/kg a při dávce 100 mg/kg dosáhly plató – stavu, kdy byla zaznamenána nevýznamná buněčná smrt, ale nedošlo k žádnému rozvoji procesu. Snahy o vyvolání toxických změn u opic selhaly při dávkách až 10 mg/kg (IM). Výsledky těchto testů na opicích zůstaly nepublikované.
Rozhodl jsem se poradit se s Olneyho kolegou Nuri Farber. Jeho tým ukázal, že blokování NP receptorů u potkanů trvá nejméně dvě hodiny, aby se dosáhlo reverzibilních změn, a buněčná smrt nastává, když blokáda trvá déle než 24 hodin. <...> Domníval se, že metody používané při práci s opicemi jsou nevyhovující, protože možná byla pro výzkum odebrána příliš mladá zvířata. Toxické změny jsou zaznamenány pouze u dospělých potkanů. Nebyl ochoten připustit, že opice zůstaly nezraněné, dokud nebyly provedeny studie na starších jedincích a dokud farmaceutické společnosti nezveřejnily své studie na opicích, aby podpořily svá tvrzení, že blokátory jsou neškodné.
Ve vědeckých publikacích k dnešnímu dni (leden 2000) tedy neexistuje žádný důkaz, že ketamin způsobuje toxickou změnu počtu buněk u opic. Nepublikovaná data získaná nám známým Frankem Sharpem ukazují, že při dávkách do 10 mg/kg není zjištěno žádné poškození [4] .
W. White dospěl k závěru, že kvůli některým zásadním biologickým rozdílům mezi lidmi a potkany a také kvůli malému počtu studií o Olneyho lézích je v současné době nemožné tvrdit přítomnost nebo nepřítomnost těchto poruch u lidí.