Rodina proteinů BET

Rodina proteinů BET je rodina proteinů obsahující dvě tandemové bromodomény na N-konci molekuly a extraterminální doménu . Proteiny rodiny BET jsou globálními koregulátory transkripce . Vážou ε-aminoacetylové skupiny lysinových zbytků v histonech a rekrutují do tohoto komplexu proteiny remodelující chromatin , takže mohou působit jako koaktivátory nebo korepresory transkripce v závislosti na molekulárním kontextu [1] . Bromodomény proteinů rodiny BET se vyznačují relativně nízkou afinitou k jednotlivým acetylysinovým zbytkům v polypeptidech a mnohem vyšší afinitou k místům s více acetylačními místy [2] .

Čtyři lidské proteiny patří do rodiny BET: BRD2, BRD3, BRD4 a BRDT [3] .

Inhibitory proteinů rodiny BET, jako jsou JQ1 a OTX015, jsou slibnými léky , které v klinických studiích prokázaly významnou protinádorovou a protizánětlivou aktivitu [1] [4] [5] [6] . Byl vyvinut lék, který rychle indukuje reverzibilní, dlouhodobé selektivní odstranění BRD4 a BRD2 ve srovnání s BRD3, což umožňuje tomuto léku účinně inhibovat růst lidských buněk akutní leukémie a také velmi účinně inhibovat růst pevných ( latinsky solid-solid) nádory s nízkou cytotoxicitou vůči zdravým buňkám. [7]

Poznámky

  1. ↑ 1 2 Belkina AC , Denis GV koregulátory domény BET u obezity, zánětu a rakoviny.  (anglicky)  // Recenze přírody. rakovina. - 2012. - Sv. 12, č. 7 . - S. 465-477. doi : 10.1038 / nrc3256 . — PMID 22722403 .
  2. ↑ Shi J. , Vakoc ČR Mechanismy terapeutické aktivity inhibice bromodomény BET.  (anglicky)  // Molecular cell. - 2014. - Sv. 54, č.p. 5 . - S. 728-736. - doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . — PMID 24905006 .
  3. ↑ Wu SY , Chiang CM Adaptér chromatinu Brd4 obsahující dvojitou bromodoménu a transkripční regulace.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2007. - Sv. 282, č.p. 18 . - S. 13141-13145. - doi : 10.1074/jbc.R700001200 . — PMID 17329240 .
  4. ↑ Berthon C. , Raffoux E. , Thomas X. , Vey N. , Gomez-Roca C. , Yee K. , Taussig DC , Rezai K. , Roumier C. , Herait P. , Kahatt C. , Quesnel B. . Michallet M. , Recher C. , Lokiec F. , Preudhomme C. , Dombret H. Inhibitor bromodomény OTX015 u pacientů s akutní leukémií: studie fáze 1 s eskalací dávky.  (anglicky)  // The Lancet. Hematologie. - 2016. - Sv. 3, č. 4 . - S. e186-195. - doi : 10.1016/S2352-3026(15)00247-1 . — PMID 27063977 .
  5. ↑ Amorim S. , Stathis A. , Gleeson M. , Iyengar S. , Magarotto V. , Leleu X. , Morschhauser F. , Karlin L. , Broussais F. , Rezai K. , Herait P. , Kahatt C. , Lokiec F. , Salles G. , Facon T. , Palumbo A. , Cunningham D. , Zucca E. , Thieblemont C. Inhibitor bromodomény OTX015 u pacientů s lymfomem nebo mnohočetným myelomem: eskalace dávky, otevřená, farmakokinetická, fáze 1 studie.  (anglicky)  // The Lancet. Hematologie. - 2016. - Sv. 3, č. 4 . - S. e196-204. - doi : 10.1016/S2352-3026(16)00021-1 . — PMID 27063978 .
  6. ↑ Kulikowski E. , Rakai BD , Wong NCW. Inhibitory bromodomény a extraterminálních proteinů pro léčbu mnoha lidských onemocnění.  (anglicky)  // Recenze lékařského výzkumu. - 2021. - Leden ( roč. 41 , č. 1 ). - str. 223-245 . - doi : 10.1002/med.21730 . — PMID 32926459 .
  7. ↑ Jiang F. , Wei Q. , ​​Li H. , Li H. , Cui Y. , Ma Y. , Chen H. , Cao P. , Lu T. , Chen Y. Objev nové selektivní degradace vyvolané malými molekulami bromodoména a extra-terminální (BET) bromodoménový protein BRD4 a BRD2 s buněčnými potencemi.  (anglicky)  // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2020. - 1. ledna ( roč. 28 , č. 1 ). - S. 115181-115181 . - doi : 10.1016/j.bmc.2019.115181 . — PMID 31767403 .


silně a rychle indukuje reverzibilní, dlouhotrvající a překvapivě selektivní deleci BRD4 a BRD2 oproti BRD3, která nejen účinně inhibuje buněčný růst v lidských buněčných liniích akutní leukémie, ale také velmi účinně inhibuje solidní nádory s nízkým cytotoxickým účinkem v buněčných profilech