Toxicita paracetamolu

Toxicita paracetamolu je spojena především s vyčerpáním zásob glutathionu v organismu a hromaděním meziproduktů metabolismu paracetamolu , které působí hepatotoxicky . [2] Konkrétně tvorba N-acetyl-p-benzochinoniminu ( NAPQI ) z paracetamolu v systému mikrozomálních enzymů cytochromu P450 . [3]

Paracetamol s cytochromem P450 podléhá hydrooxidaci , která vede ke vzniku toxického metabolitu (N-acetyl-p-benzochinoneimin, NAPQI ). V případě předávkování může koncentrace metabolitů překročit maximální hladinu, která může vázat játra. Nevázané konjugáty s glutathionem způsobují zvýšení hladiny metabolitů v krvi. Zvýšená akumulace metabolitů může vést k vazbě jaterních proteinů na ně a následně k nekróze jater . [čtyři]

Hepatotoxicita

Současné podávání paracetamolu v dávce vyšší než 10 g u dospělých nebo více než 140 mg / kg u dětí vede k otravě, doprovázené těžkým poškozením jater.

Na počátku 20. století se objevily údaje o hepatotoxickém účinku paracetamolu s jeho mírným předávkováním, se jmenováním paracetamolu ve vysokých terapeutických dávkách a současným příjmem alkoholu nebo induktorů mikrosomálního enzymového systému jater P-450 (antihistaminika, glukokortikoidy fenobarbital, kyselina etakrynová). Těžké poškození jater může nastat u osob, které systematicky pijí alkohol (u mužů - denní příjem více než 700 ml piva nebo 200 ml vína, u žen - poloviční dávka), zvláště pokud byl paracetamol užitý krátce po požití alkoholu . [2]

Existují důkazy, že závažná hepatotoxicita u dospělých se může vyvinout již při jedné dávce 7,5 gramu paracetamolu. [5]

U malých dětí je hepatotoxický účinek paracetamolu méně výrazný než u dospělých kvůli zvláštnostem metabolických drah.

Podle studie provedené na základě Ruské lékařské akademie dalšího odborného vzdělávání, Dětská městská klinická nemocnice č. N. F. Filatov, Ruská národní výzkumná lékařská univerzita. N. I. Pirogov u dětí starších 11 let při jednorázovém příjmu paracetamolu nad 3 g se rozvíjí akutní otrava. V první fázi se u pacientů objevují neurosenzorické a celkové somatické poruchy. V některých případech tento projev intoxikace končí. Ve druhé fázi se objevují poruchy gastrointestinálního traktu charakterizované bolestí, nauzeou, zvracením a poškozením jater s rozvojem hepatocelulární hepatitidy [6] .

Gastrointestinální krvácení

Navíc nekontrolovaný příjem paracetamolu a nesteroidních protizánětlivých léků často způsobuje gastrointestinální krvácení, které vyžaduje hospitalizaci kvůli léčbě. V některých případech nastává smrt. [7]

Prevence a léčba

K detoxikaci a snížení toxických účinků paracetamolu se používá acetylcystein (N-acetyl-L-cystein, NAC), který zvyšuje zásoby glutathionu v játrech. [osm]

Při intoxikaci paracetamolem je třeba mít na paměti, že forsírovaná diuréza je neúčinná a dokonce nebezpečná, peritoneální dialýza a hemodialýza jsou neúčinné. V žádném případě byste neměli užívat antihistaminika, glukokortikoidy, fenobarbital a kyselinu etakrynovou, které mohou mít indukční účinek na enzymatické systémy cytochromu P-450 a zvýšit tvorbu hepatotoxických metabolitů.

Aby snížila počet úmrtí a hospitalizací spojených s užíváním paracetamolu, nesteroidních protizánětlivých léků a dalších volně prodejných léků, zorganizovala Americká gastroenterologická asociace speciální vzdělávací kampaň „Know your drugs“ (anglicky „Gut Check: Know Your Medicína") zaměřené na zvýšení gramotnosti pacientů. [7] [9]

Epidemiologie

Paracetamol se nachází ve více než 500 lécích na předpis i volně prodejných [7] . Vzhledem k jeho vysoké dostupnosti a relativně vysoké toxicitě (ve srovnání s ibuprofenem a aspirinem ) je větší pravděpodobnost předávkování [10] . Toxicita paracetamolu je jednou z nejčastějších příčin otrav ve světě [11] . V USA, Velké Británii, Austrálii a na Novém Zélandu je předávkování paracetamolem nejčastější ze všech předávkování [12] [13] [14] . Je také nejčastější příčinou akutního selhání jater jak v USA, tak ve Spojeném království [15] [16] .

V Anglii a Walesu se v letech 1989 a 1990 vyskytlo přibližně 41 200 případů otravy paracetamolem s úmrtností 0,40 %. To znamená přibližně 150–200 úmrtí a 15–20 transplantací jater ročně v Anglii a Walesu [17] . V USA je předávkování paracetamolem každoročně spojeno s 2 600 hospitalizacemi a 458 úmrtími v důsledku selhání jater [18] . Studie případů akutního selhání jater prováděná od listopadu 2000 do října 2004 americkými centry pro kontrolu a prevenci nemocí ukázala, že paracetamol byl příčinou 41 % všech takových případů u dospělých a 25 % případů u dětí [19] .

Poznámky

1. ↑ Monarch Disease Ontology vydání 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
2. ↑ 1 2 Nesteroidní antiflogistika (nedostupný odkaz) . Získáno 30. října 2011. Archivováno z originálu dne 23. září 2015. (neurčitý) 
3. ↑ M. Yu Nadinskaya; hlava - akad. RAMN, prof. V.T.Ivashkin. Chirurgie (kniha, text/html). Fulminantní selhání jater: současné chápání příčin, patogeneze a léčebných přístupů . Klinika propedeutiky vnitřních nemocí I. M. Sechenov (2004). - Svazek 6. - „Toxicita paracetamolu je způsobena tvorbou cytochromu P-450 N-acetyl-p-benzochinoneiminu (NAPQI) z něj v systému mikrosomálních enzymů. Alkohol, barbituráty a další látky, které indukují mikrozomální enzymový systém, vedou ke zvýšení toxicity paracetamolu. Kromě toho alkoholismus v kombinaci se špatnou výživou vede k vyčerpání jaterních zásob glutathionu, který se konjuguje s NAPQI. Staženo: 30. října 2011. (Ruština)
4. ↑ L. P. Ananyeva. Adresář lékaře polikliniky . Kombinovaná analgetika v léčbě bolestivých syndromů . Revmatologický ústav GU RAMS, Moskva (2005). - Svazek 5, č. 6. - „Paracetamol prochází N-hydrooxidací prostřednictvím cytochromu P-450, což vede k tvorbě vysoce aktivního metabolitu (N-acetyl-benzochinon-imin). Vysoké dávky paracetamolu, přesahující doporučenou denní dávku, mohou překročit schopnost jater vázat glutathionové konjugáty a způsobit zvýšení hladiny metabolitů v krvi. Příliš velká akumulace metabolitů může vést k jejich vazbě na jaterní proteiny, doprovázené nekrózou jaterních proteinů. Staženo: 30. října 2011. (Ruština)
5. ↑ Toxicita acetaminofenu . Získáno 27. dubna 2020. Archivováno z originálu dne 24. srpna 2020. (neurčitý)
6. ↑ Akutní otrava paracetamolem (acetaminofenem) u dětí uMEDp . umedp.ru . Získáno 29. září 2020. Archivováno z originálu dne 25. září 2020. (neurčitý)
7. ↑ 1 2 3 Ch.M. Wilcox. Co mohou lékaři udělat, aby omezili zneužívání volně prodejných léků  (anglicky) (html) (19. dubna 2014). Získáno 23. dubna 2014. Archivováno z originálu 23. dubna 2014. Překlad do ruštiny: Ch.M. Wilcox. 17 000 úmrtí na paracetamol, NSAID a další volně prodejné léky ročně v USA (html) (23. dubna 2014). Získáno 23. dubna 2014. Archivováno z originálu 9. května 2014. (Ruština)
8. ↑ Piperno E., Berssenbruegge DA Zvrat experimentální paracetamolové toxikózy s N-acetylcysteinem  (anglicky)  // The Lancet  : journal. - Elsevier , 1976. - Říjen ( vol. 2 , č. 7988 ). - str. 738-739 . - doi : 10.1016/S0140-6736(76)90030-1 . — PMID 61415 .
9. ↑ Americká gastroenterologická asociace. Gut Check: Know Your Medicine  (anglicky) (html)  (downlink) . Získáno 23. dubna 2014. Archivováno z originálu 2. září 2014.
10. ↑ Sheen C., Dillon J., Bateman D., Simpson K., Macdonald T. Toxicita paracetamolu: epidemiologie, prevence a náklady na systém zdravotní péče  //  QJM : měsíčník Asociace lékařů: časopis. - 2002. - Sv. 95 , č. 9 . - S. 609-619 . - doi : 10.1093/qjmed/95.9.609 . — PMID 12205339 . Archivováno z originálu 29. ledna 2009.
11. ↑ Gunnell D., Murray V., Hawton K. Použití paracetamolu ( acetaminofenu) k sebevraždě a nefatální otravě: celosvětové vzorce užívání a zneužití   // Sebevražda a život ohrožující chování: časopis. - 2000. - Sv. 30 , č. 4 . - str. 313-326 . — PMID 11210057 .
12. ↑ Daly FF, Fountain JS, Murray L., Graudins A., Buckley NA Pokyny pro řízení otravy paracetamolem v Austrálii a na Novém Zélandu – vysvětlení a rozpracování. Konsensuální prohlášení klinických toxikologů konzultujících s australskými informačními centry o jedech  //  The Medical Journal of Australia : deník. - 2008. - březen ( roč. 188 , č. 5 ). - S. 296-301 . — PMID 18312195 . Archivováno z originálu 23. července 2008.
13. ↑ Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI Dopad omezení velikosti balení paracetamolu na otravu paracetamolem ve Spojeném království: přehled literatury  //  Bezpečnost léků: mezinárodní časopis lékařské toxikologie a zkušeností s drogami: časopis. - 2007. - Sv. 30 , č. 6 . - str. 465-479 . - doi : 10.2165/00002018-200730060-00002 . — PMID 17536874 .
14. ↑ Khashab M., Tector AJ, Kwo PY Epidemiologie akutního selhání jater // Aktuální gastroenterologické zprávy. - 2007. - březen ( roč. 9 , č. 1 ). - S. 66-73 . - doi : 10.1007/s11894-008-0023-x . — PMID 17335680 .
15. ↑ Larson AM, Polson J., Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E., Hynan LS, Reisch JS, Schiødt FV, Ostapowicz G., Shakil AO, Lee WM; Studijní skupina akutního selhání jater. Akutní selhání jater vyvolané acetaminofenem: výsledky americké multicentrické prospektivní studie  //  Hepatologie : deník. - Wiley-Liss , 2005. - prosinec ( roč. 42 , č. 6 ). - S. 1364-1372 . - doi : 10.1002/hep.20948 . — PMID 16317692 .
16. ↑ Ryder SD, Beckingham IJ Jiné příčiny parenchymálního onemocnění jater  //  The BMJ . - 2001. - únor ( roč. 322 , č. 7281 ). - S. 290-292 . - doi : 10.1136/bmj.322.7281.290 . — PMID 11157536 . Archivováno z originálu 8. prosince 2019.
17. ↑ Buckley N., Eddleston M. Otrava paracetamolem (acetaminofenem) // Klinické důkazy. - 2005. - prosinec ( č. 14 ). - S. 1738-1744 . — PMID 16620471 .
18. ↑ Lee W.M. Acetaminofen a US Acute Liver Failure Study Group: snížení rizika selhání jater  //  Hepatologie : deník. - Wiley-Liss , 2004. - Červenec ( roč. 40 , č. 1 ). - str. 6-9 . - doi : 10.1002/hep.20293 . — PMID 15239078 .  (nedostupný odkaz)
19. ↑ Bower WA, Johns M., Margolis HS, Williams IT, Bell BP Populační sledování akutního selhání jater  // The American Journal of  Gastroenterology : deník. - 2007. - Listopad ( roč. 102 , č. 11 ). - str. 2459-2463 . - doi : 10.1111/j.1572-0241.2007.01388.x . — PMID 17608778 .