Cerebrální nedostatek folátu

Cerebrální nedostatek folátu (CFN, anglicky  cerebral folát deficit ) je syndrom, při kterém je obsah 5-methyltetrahydrofolátu (5-MTHF) snížen v mozkomíšním moku pacienta i přes normální obsah 5-MTHF v krevním séru [3]. . Soubor příznaků se liší v závislosti na věku propuknutí onemocnění a jeho příčině a může zahrnovat dyskinezi , ataxii , epileptické záchvaty , psychomotorickou retardaci.

CFD je nejvýraznější u mutací genu FOLR1 odpovědných za dodávání folátů do centrálního nervového systému [4] [5] . Dítě s mutací se narodí zdravé. Onemocnění začíná o něco později – v raném dětství – s příznaky jako psychomotorická retardace, ataxie, třes, chorea , myoklonické záchvaty. MRI snímky mohou ukazovat hypomyelinizaci. Okamžitým jmenováním kyseliny folinové lze dosáhnout výrazného zlepšení stavu.

CFN lze pozorovat u pacientů s Kearns-Sayre syndromem [6] au jiných mitochondriálních onemocnění . Důvod rozvoje CFD v takových případech není zcela objasněn – předpokládá se, že mitochondriální dysfunkce narušuje transport folátu přes choroidální plexus .

Byl popsán nedostatek 5-MTHF v mozkomíšním moku pacientů s autoprotilátkami proti receptoru kyseliny listové alfa , který může také vést k rozvoji CFS. Předpokládá se, že protilátky brání vstupu folátu do mozkomíšního moku [3] [7] [8] .

Diagnostika

K diagnostice nedostatku mozkomíšního folátu je nutná analýza mozkomíšního moku na 5-MTHF .

Terapie

Terapie CFP spočívá v dlouhodobé suplementaci kyseliny listové , protože suplementace kyselinou listovou není schopna zvýšit hladiny 5-MTHF v mozkomíšním moku pacienta.

Etiologie

Folát je nezbytný pro správnou funkci mozku. U zdravého jedince koncentrace folátu v CSF převyšují koncentrace folátu v krvi podle různých přehledů přibližně třikrát [9] nebo čtyři [10] krát. Tento významný gradient je udržován kontinuálním přenosem folátu z krve do CSF ​​buňkami choroidálního plexu. Hlavní roli v tomto procesu hraje alfa-folátový receptor, umístěný na bazolaterálním (směrem k cévám) povrchu buněk choroidálního plexu . Po navázání receptoru na molekulu 5-MTHF dochází k endocytóze , pak vezikuly obsahující receptor a folát překonávají cestu k apikálnímu (směrem k mozkovým komorám ) buněčnému povrchu a opouštějí buňku ve formě exozomů . Tento proces vyžaduje jak přítomnost funkčního receptoru, tak výdej energie. V tomto ohledu se má za to, že nedostatek cerebrálního folátu se může vyvinout, když je narušena funkce receptoru nebo za podmínek, které narušují energetický metabolismus choroidálního plexu.

Historie

Historie objevu a výzkumu CFD odráží mnohočetnost příčin tohoto onemocnění. První zprávy o snížených koncentracích 5-MTHF v CSF u pacientů s Kearns-Sayre syndromem byly publikovány v roce 1983. [11] [12] Mitochondriální choroby byly tedy dříve považovány za možnou příčinu takových stavů.

První zprávy o novorozeneckých křečích, rychle ustupujících pod vlivem kyseliny folinové, se objevily v roce 1995 [13] . Tento stav byl nazván " záchvaty reagující na kyselinu folinovou (FARS) " .  V roce 2009 bylo zjištěno [14] , že tento stav je jedním z projevů pyridoxin-dependentní epilepsie , onemocnění, při kterém někteří pacienti trpí nedostatkem cerebrálních folátů [15] .

V roce 1994 byl popsán pacient, který měl normální hladiny folátu ve vzorcích krve s velmi nízkou koncentrací 5-MTHF v mozkomíšním moku a enzymatický imunosorbentní test ukázal nízkou koncentraci proteinu vázajícího folát . S vyloučením přítomnosti důkazu mitochondriální myopatie ve svalové tkáni autoři (Wevers et al.) navrhli, že to byla dysfunkce proteinu, později známého jako folátový receptor alfa, který narušil transport folátu do CNS buňkami choroidálního plexu . [16]

V roce 2002 Ramaekers a kol. identifikovali pět dětí, které měly psychomotorickou retardaci, ataxii, dyskineze, epileptické záchvaty a další neurologické příznaky ve věku několika měsíců [17] a v roce 2004 se seznam pacientů, které našli, zvýšil na 20 [18] . V dětském mozkomíšním moku, nikoli však v krvi, došlo ke snížení koncentrace 5-MTHF a podávání kyseliny folinové umožnilo zmírnit nebo zvrátit patologické abnormality. Autoři zaznamenali podobnost stavu s případem popsaným Weversem et al. v roce 1994. Technologický pokrok umožnil studovat gen FOLR1 u pacientů, provedená analýza však neodhalila mutace a autoři navrhli, že příčinou onemocnění může být tvorba autoprotilátek proti folátovému receptoru alfa. Objevený syndrom nazvali „idiopatický cerebrální nedostatek folátu“ [18] . O rok později, v roce 2005, Ramaekers a spol. popsali detekci autoprotilátek proti alfa-folátovému receptoru u dětí s cerebrálním nedostatkem folátu [19] .

V roce 2009 Steinfeld a kol. poprvé byli schopni identifikovat mutace v genu FOLR1 u tří z dvanácti pacientů, které studovali s nedostatkem cerebrálních folátu [20] .

Ilustrace

Odkazy

Recenze:

Popisy sérií případů:

Popisy jednotlivých případů:

Hypotéza o spojení CFD s rozvojem některých případů autismu:

Možná souvislost CFS s rozvojem některých případů deprese a jiných duševních poruch:

Hypotetický mechanismus pro rozvoj CFD u mitochondriálních onemocnění:

Viz také

Poznámky

  1. ↑ 1 2 3 Mafi S, Laroche-Raynaud C, Chazelas P, Lia AS, Derouault P, Sturtz F, Baaj Y, Froget R, Rio M, Benoist JF, Poumeaud F, Favreau F, Faye PA (říjen 2020). "Farmakorezistentní epilepsie v dětství: Přemýšlejte o nedostatku cerebrálních folátů, léčitelné nemoci." Vědy o mozku . 10 (11). doi : 10.3390/ brainsci10110762 . PMID 33105619 . 
  2. ↑ 1 2 Papadopoulou MT, Dalpa E, Portokalas M, Katsanika I, Tirothoulaki K, Spilioti M, Gerou S, Plecko B, Evangeliou AE (červenec 2021). "Deficit cerebrálního folátu u dvou sourozenců způsobený bialelickými variantami včetně nové mutace genu FOLR1: Intrafamiliární heterogenita po včasné léčbě a role ketogenní diety." Zprávy JIMD . 60 (1): 3-9. DOI : 10.1002/jmd2.12206 . PMID  34258135 .
  3. ↑ 1 2 Hyland K., Shoffner J., Heales SJ Nedostatek cerebrálních folátu  //  Journal of Inherited Metabolic Disease : deník. - 2010. - Říjen ( roč. 33 , č. 5 ). - S. 563-570 . - doi : 10.1007/s10545-010-9159-6 . — PMID 20668945 .
  4. ↑ Nedostatek transportu cerebrálních folátů . Genetika Home Reference . Staženo: 7. ledna 2019.
  5. ↑ Serrano M., Pérez-Dueñas B., Montoya J., Ormazabal A., Artuch R. Genetické příčiny nedostatku cerebrálního folátu: klinické, biochemické a terapeutické aspekty   // Drug Discovery Today : deník. - 2012. - Sv. 17 , č. 23-24 . - S. 1299-1306 . - doi : 10.1016/j.drudis.2012.07.008 . — PMID 22835503 .
  6. ↑ Baumgartner, MR Poruchy reagující na vitamíny: kobalamin, folát, biotin, vitamíny B1 a E  //  Příručka klinické neurologie: časopis. - 2013. - Sv. 113 . - S. 1799-1810 . - doi : 10.1016/B978-0-444-59565-2.00049-6 . — PMID 23622402 .
  7. ↑ Agadi S., Quach MM, Haneef Z. Epileptické encefalopatie reagující na vitaminy u dětí  //  Epilepsy Research and Treatment : journal. - 2013. - Sv. 2013 . — S. 510529 . - doi : 10.1155/2013/510529 . — PMID 23984056 .
  8. ↑ Phillip L. Pearl, MD Dědičné metabolické epilepsie . — Demos Medical Publishing, 2012. - S. 3 -. - ISBN 978-1-61705-056-5 .
  9. ↑ Stover PJ, Durga J, Field MS (duben 2017). „Folátová výživa a dysfunkce hematoencefalické bariéry“ . Aktuální názor v biotechnologii . 44 : 146-152. DOI : 10.1016/j.copbio.2017.01.006 . PMC  5385290 . PMID28189938  . _
  10. ↑ Tiani KA, Stover PJ, Field MS (srpen 2019). "Role mozkových bariér při udržování hladiny vitamínů v mozku." Výroční přehled výživy . 39 : 147-173. DOI : 10.1146/annurev-nutr-082018-124235 . PMID  31150592 .
  11. ↑ Allen RJ, DiMauro S, Coulter DL, Papadimitriou A, Rothenberg SP (červen 1983). „Kearns-Sayreův syndrom se sníženou plazmou a folátem v mozkomíšním moku“. Annals of Neurology . 13 (6): 679-82. DOI : 10.1002/ana.410130620 . PMID  6881930 .
  12. ↑ Dougados M, Zittoun J, Laplane D, Castaigne P (červen 1983). „Porucha metabolismu folátů u Kearns-Sayre syndromu“. Annals of Neurology . 13 (6): 687. doi : 10.1002/ ana.410130624 . PMID 6881934 . 
  13. ↑ Cosnahan AS, Campbell CT Vrozené poruchy metabolismu u dětské epilepsie // The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics : JPPT : The Official Journal of PPAG. - 2019. - T. 24 , č. 5 . - S. 398-405 . - doi : 10.5863/1551-6776-24.5.398 . — PMID 31598103 .
  14. ↑ Gallagher RC, Van Hove JL, Scharer G, Hyland K, Plecko B, Waters PJ, Mercimek-Mahmutoglu S, Stockler-Ipsiroglu S, Salomons GS, Rosenberg EH, Struys EA, Jakobs C (květen 2009). "Záchvaty reagující na kyselinu folinovou jsou totožné s epilepsií závislou na pyridoxinu." Annals of Neurology . 65 (5): 550-6. DOI : 10.1002/ana.21568 . PMID  19142996 .
  15. ↑ 1 2 Pope S., Artuch R., Heales S., Rahman S. Nedostatek cerebrálního folátu: Analytické testy a diferenciální diagnostika  //  Journal of Inherited Metabolic Disease : deník. - 2019. - Březen. - doi : 10.1002/jimd.12092 . — PMID 30916789 .
  16. ↑ Wevers RA, Hansen SI, van Hellenberg Hubar JL, Holm J, Høier-Madsen M, Jongen PJ (únor 1994). „Nedostatek folátu v mozkomíšním moku spojený s defektem proteinu vázajícího folát v centrálním nervovém systému“ . Časopis neurologie, neurochirurgie a psychiatrie . 57 (2): 223-6. DOI : 10.1136/jnnp.57.2.223 . PMC  1072457 . PMID  8126512 .
  17. ↑ Ramaekers VT, Häusler M, Opladen T, Heimann G, Blau N (prosinec 2002). "Psychomotorická retardace, spastická paraplegie, cerebelární ataxie a dyskineze spojené s nízkým obsahem 5-methyltetrahydrofolátu v mozkomíšním moku: nový neurometabolický stav reagující na substituci kyseliny folinové." Neuropediatrie . 33 (6): 301-8. DOI : 10.1055/s-2002-37082 . PMID  12571785 .
  18. ↑ 1 2 Ramaekers VT, Blau N (prosinec 2004). "Cerebrální nedostatek folátu". Vývojová medicína a dětská neurologie . 46 (12): 843-51. DOI : 10.1017/s0012162204001471 . PMID  15581159 .
  19. ↑ Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequeira JM, Opladen T, Blau N, Quadros EV, Selhub J (květen 2005). „Autoprotilátky proti folátovým receptorům u syndromu cerebrálního folátového deficitu“. New England Journal of Medicine . 352 (19): 1985-91. DOI : 10.1056/NEJMoa043160 . PMID  15888699 .
  20. ↑ Steinfeld R, Grapp M, Kraetzner R, Dreha-Kulaczewski S, Helms G, Dechent P, Wevers R, Grosso S, Gärtner J (září 2009). "Defekt alfa receptoru kyseliny listové způsobuje nedostatečnost transportu folátu v mozku: léčitelná neurodegenerativní porucha spojená s narušeným metabolismem myelinu . " American Journal of Human Genetics . 85 (3): 354-63. DOI : 10.1016/j.ajhg.2009.08.005 . PMC  2771535 . PMID  19732866 .
  21. ↑ Ramaekers VT, Quadros EV (červenec 2022). „Syndrom mozkové nedostatečnosti folátů: Včasná diagnostika, intervence a léčebné strategie“ . Živiny . 14 (15). doi : 10.3390/ nu14153096 . PMC 9370123 Kontrola parametru ( anglická nápověda ) . PMID 35956272 Zkontrolujte parametr ( nápověda v angličtině ) .  |pmc=  |pmid=
  22. ↑ Masingue M. , Benoist JF , Roze E. , Moussa F. , Sedel F. , Lubetzki C. , Nadjar Y. Nedostatek cerebrálního folátu u dospělých: Heterogenní potenciálně léčitelný stav.  (anglicky)  // Journal Of The Neurological Sciences. - 2019. - 15. ledna ( sv. 396 ). - str. 112-118 . - doi : 10.1016/j.jns.2018.11.014 . — PMID 30448717 .
  23. ↑ Quijada-Fraile P., O'Callaghan M., Martín-Hernández E., Montero R., Garcia-Cazorla A, de Aragón AM et al. Sledování suplementace kyselinou folinovou u pacientů s nedostatkem cerebrálních folátu a Kearns-Sayre syndromem  //  Orphanet Journal of Rare Diseases : deník. - 2014. - Sv. 9 . — S. 217 . - doi : 10.1186/s13023-014-0217-2 . — PMID 25539952 .
  24. ↑ 1 2 Cao X, Wolf A, Kim SE, Cabrera RM, Wlodarczyk BJ, Zhu H; a kol. (2020). „Ztráta funkčních variant CIC de novo přispívá k nedostatku cerebrálních folátu snížením exprese FOLR1“ . J Med Genet . DOI : 10.1136/jmedgenet-2020-106987 . PMC  7895856 . PMID  32820034 .
  25. ↑ Korinthenberg Rudolf , Kirschner Janbernd , Eckenweiler Matthias , Steinfeld Robert , Tatishvili Nana Nino , Horvath Rita , Kleinle Stephanie , Abicht Angela. Nemoc podobná Alpers a MNGIE s narušeným transportem folátu v CSF a neobvyklým způsobem genetického přenosu mutací POLG: případová zpráva  //  Journal of the International Child Neurology Association. - 2021. - 9. října ( díl 1 , č. 1 ). — ISSN 2410-6410 . - doi : 10.17724/jicna.2020.216 .
  26. ↑ Bobrowski-Khoury N, Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (červenec 2021). "Alfa autoprotilátky folátového receptoru u poruch autistického spektra: diagnostika, léčba a prevence." Časopis personalizované medicíny . 11 (8). DOI : 10.3390/jpm11080710 . PMID  34442354 .
  27. ↑ Rossignol DA, Frye RE (listopad 2021). "Deficience mozkové kyseliny listové, autoprotilátky alfa receptoru kyseliny listové a léčba leukovorinem (kyselinou folinovou) u poruch autistického spektra: Systematický přehled a metaanalýza." Časopis personalizované medicíny . 11 (11). DOI : 10,3390/jpm11111141 . PMID  34834493 .
  28. ↑ Pan LA, Martin P, Zimmer T, Segreti AM, Kassiff S, McKain BW, Baca CA, Rengasamy M, Hyland K, Walano N, Steinfeld R, Hughes M, Dobrowolski SK, Pasquino M, Diler R, Perel J, Finegold DN, Peters DG, Naviaux RK, Brent DA, Vockley J (leden 2017). "Neurometabolické poruchy: Potenciálně léčitelné abnormality u pacientů s depresí refrakterní na léčbu a sebevražedným chováním." The American Journal of Psychiatry . 174 (1): 42-50. doi : 10.1176/ appi.ajp.2016.15111500 . PMID 27523499 . 
  29. ↑ Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (červenec 2016). „Základ pro léčbu kyselinou folinovou u neuropsychiatrických poruch“. biochemie . 126 : 79-90. DOI : 10.1016/j.biochi.2016.04.005 . PMID27068282  . _
  30. ↑ Spector R, Johanson CE (srpen 2010). Selhání choroidálního plexu u Kearns-Sayre syndromu . Výzkum mozkomíšního moku . 7: 14. DOI : 10.1186/ 1743-8454-7-14 . PMC2939631 . _ PMID20731822 . _