Stereoselektivní syntéza

Stereoselektivní syntéza ( chirální syntéza , asymetrická syntéza , enantioselektivní syntéza ) je chemická reakce (nebo sled reakcí), při které vznikají stereoizomerní produkty ( enantiomery nebo diastereomery ) v nestejném množství [1] . Metodologie stereoselektivní syntézy hraje důležitou roli ve farmacii , protože různé enantiomery a diastereomery stejné molekuly mají často různé biologické aktivity .

Koncept

Obecně vede chemická reakce mezi dvěma achirálními sloučeninami k racemickému produktu, tj. směsi stereoizomerních forem ve stejných poměrech. Aby se přednostně vytvořila pouze jedna ze stereoizomerních forem, je nezbytná přítomnost stereosměrného faktoru. Takovým faktorem je zpravidla určitý chirální prvek (například chirální atom), který se přímo neúčastní reakce, ale provádí asymetrickou indukci , směřující tvorbu nového stereocentra k vytvoření jednoho nebo druhého stereoizomer, a takový prvek může být umístěn jak v substrátu, tak i v reaktantu nebo katalyzátoru.

Charakteristiky účinnosti

Selektivní účinnost asymetrické reakce je odvozena od hodnoty enantiomerního přebytku ( angl.  enantiomerní přebytek , ee ), pokud jsou výslednými produkty enantiomery, nebo diastereoselektivního přebytku ( eng.  diastereomerní přebytek , de ), pokud jsou diastereomery. Tyto hodnoty se zjistí výpočtem rozdílu mezi počty stereoizomerů a vydělením jejich celkovým počtem [2] . V nejlepším případě jsou ee a de rovna 100 % (v nepřítomnosti jednoho ze stereoisomerů). Pro nestereoselektivní reakci se ee a de rovna 0.

Použité přístupy

Ve stereoselektivní syntéze se používají tři hlavní přístupy:

• použití chirálního substrátu
• použití chirálního pomocného činidla
• použití chirálního katalyzátoru

Někdy je vhodné pro dosažení nejlepšího výsledku kombinovat několik přístupů.

Použití chirálního substrátu

Tento přístup je nejjednodušší. Chirální substrát je podroben postupným chemickým transformacím za působení různých achirálních činidel, která si v každém stupni zachovávají chiralitu mateřské sloučeniny, což nakonec vede k chirálnímu produktu. Jako chirální substrát je vhodné použít sloučeniny, které jsou v přírodě v enantiomerně čisté formě, jako jsou aminokyseliny nebo cukry . Nevýhodou tohoto přístupu je omezený výběr chemických reakcí, protože některé z nich mohou narušit chiralitu látek, a proto je nelze použít při stereoselektivní syntéze.

Vzhledem k tomu, že stereocentra jsou zavedena do systému společně se substrátem a nevznikají při chemických přeměnách, není zcela správné připisovat tento přístup stereoselektivní syntéze.

Použití chirálních pomocných činidel

Pokud substrát postrádá stereosměrující chirální atom, lze použít chirální pomocné činidlo , které tvoří adukt se substrátem. V tomto případě se substrát sám stává chirálním a další procesy s jeho účastí probíhají enantioselektivně. Po dokončení syntézy se pomocné činidlo odstraní. Nevýhodou tohoto přístupu je potřeba dvou dalších kroků pro zavedení a odstranění chirálního pomocného činidla. Samotné pomocné činidlo se navíc používá ve stechiometrickém množství, což může výrazně zvýšit cenu syntézy [3] .

Použití chirálního katalyzátoru

V tomto přístupu hraje stereosměrnou roli katalyzátor, který se používá v malých množstvích a umožňuje získat velké množství enantiomerně čistého (nebo enantiomerně obohaceného) produktu [4] . Existuje několik typů chirálních katalyzátorů:

• kovové komplexy s chirálními ligandy
• chirální organokatalyzátory
• biokatalyzátory
• chirální Lewisovy kyseliny .

První metody vyvinuli W. Knowles a R. Noyori . V roce 1968 Knowles nahradil achirální trifenylfosfinové ligandy ve Wilkinsonově katalyzátoru chirálním fosfinovým ligandem, čímž vznikl první chirální katalyzátor [5] . Tato metodologie byla vyvinuta výpočtem různých fosfinových ligandů ke zvýšení enantiomerního přebytku a použita při průmyslové syntéze L-DOPA [6] .

Ve stejném roce Noyori publikoval výsledky enantioselektivní cyklopropanace styrenu v přítomnosti chirálního katalyzátoru [7] .

Organokatalýza zahrnuje použití malých organických molekul (např . deriváty prolinu , imidazolidinon) jako chirálních katalyzátorů [8] [9] . Biokatalýza využívá přírodní enzymy k provádění stereoselektivních transformací.

Alternativy

Existuje další přístup k syntéze jednotlivých stereoizomerů sloučenin, který spočívá ve štěpení racemátu  – separaci vzniklého racemického produktu na jednotlivé stereoizomery pomocí různých metod. To může být užitečné, když jsou použity oba enantiomery [10] .

Poznámky

1. ↑ IUPAC Gold Book - stereoselektivní syntéza . Získáno 3. února 2013. Archivováno z originálu 13. února 2013. (neurčitý)
2. ↑ IUPAC Gold Book - enentiomerický přebytek . Získáno 3. února 2013. Archivováno z originálu 13. února 2013. (neurčitý)
3. ↑ Gnas Y., Glorius F. Chiral Auxiliaries - Principles and Recent Applications   // Synthesis . - 2006. - Ne. 12 . - S. 1899-1930 . - doi : 10.1055/s-2006-942399 .
4. ↑ Heitbaum M., Glorius F., Escher I. Asymetrická heterogenní katalýza   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2006. - Sv. 45 , č. 29 . - S. 4732-4762 . - doi : 10.1002/anie.200504212 .
5. ↑ Knowles WS, Sabacky MJ Katalytická asymetrická hydrogenace využívající rozpustný, opticky aktivní komplex rhodia   // Chem . komunální. (Londýn). - 1968. - Ne. 22 . - S. 1445-1446 . - doi : 10.1039/C19680001445 .
6. ↑ Knowles WS Aplikace organokovové katalýzy na komerční výrobu L-DOPA  //  J. Chem. Vychovat. - 1986. - Sv. 63 , č. 3 . — S. 222 . doi : 10.1021 / ed063p222 .
7. ↑ Nozaki H., Takaya H., Moriuti S., Noyori R. Homogenní katalýza při rozkladu diazosloučenin cheláty mědi: Asymetrické karbenoidní reakce   // Tetrahedron . - 1968. - Sv. 24 , č. 9 . — S. 3655–3669 . - doi : 10.1016/S0040-4020(01)91998-2 .
8. ↑ Seznam B. Úvod: Organokatalýza  //  Chem. Rev. - 2007. - Sv. 107 , č. 12 . - S. 5413-5415 . - doi : 10.1021/cr078412e .
9. ↑ Dalko PI, Moisan L. Ve zlatém věku organokatalýzy   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2004. - Sv. 43 , č. 39 . — S. 5138–5175 . - doi : 10.1002/anie.200400650 .
10. ↑ Potapov, 1988 , s. 47-71.

Literatura

• Potapov V. M. Stereochemie. - 2., revidováno. a doplňkové — M .: Chemie , 1988. — 464 s. — ISBN 5-7245-0376-X .
• Morrison, J., Mosher, G. Asymetrické organické reakce. — M .: Mir , 1973. — 509 s.