Fragilní místa chromozomů neboli fragilní místa (z anglického fragile - křehký, křehký) - úseky lidských chromozomů , náchylné k tvorbě zlomů, které se detekují cytogenetickou analýzou preparátů metafázních chromozomů. Existují vzácná nebo zděděná a normální nebo konstitutivní křehká místa. Křehká místa se nacházejí ve všech lidských chromozomech, obecně je jich kolem stovky [1] . Molekulární podstata tohoto jevu není dosud známa.
Křehká místa se označují podle toho, ve kterém chromozomálním segmentu se nacházejí, například křehké místo spojené se syndromem Martin-Bell je označeno fra(X)(q27.3) . Kromě toho existují názvy pro křehká místa schválená nomenklaturním výborem HUGO . Například výše uvedené křehké místo fra(X)(q27.3) se nazývá FRAXA, což znamená „křehké místo na chromozomu X v lokusu A“, přičemž písmeno „A“ označuje, že se jednalo o první popsané křehké místo pro chromozom X [2] .
Fenomén zvýšené křehkosti chromozomů na určitých místech byl objeven v 70. letech 20. století. Při cytogenetické analýze chromozomů v metafázi u některých jedinců bylo zjištěno, že ve většině analyzovaných buněk měla stejná oblast chromozomu přerušení nebo mezeru v barvení. Frekvence výskytu jednotlivých křehkých míst v populaci obvykle nepřesahuje 5 % [2] . Dědičná křehká místa se vyznačují mendelovskou dědičností [1] . Identifikace většiny zděděných křehkých míst je usnadněna kultivací buněk in vitro v médiu ochuzeném o kyselinu listovou .
Většina dědičných křehkých míst není spojena s žádnou klinicky významnou patologií kromě dědičného místa fragility FRAXA, které je pozorováno u pacientů se syndromem fragilního X (syndrom Martin-Bell ). Před rozvojem molekulárně genetických metod byla diagnóza u pacientů s Martin-Bell syndromem ověřována přítomností fragilního místa v lokusu Xq27.3 [3] . Dědičné fragilní místo FRAXA se nachází v 5'-nepřekládané oblasti genu FMR1 a obsahuje repetici tripletů CHG. Abnormální délka této repetice u pacientů způsobuje hypermetylaci promotoru genu FMR1 a v důsledku toho narušení genové exprese [4] .
Konstitutivní křehká místa jsou zlomy a mezery v barvení chromozomů, které se objevují na určitých chromozomálních místech v buňkách u všech jedinců pod mírným replikačním stresem, jako jsou nízké koncentrace inhibitorů replikace DNA [5] . Toto je mnohem širší třída fragmentových míst ve srovnání s zděděnými místy.
Konstitutivní křehká místa jsou zvláště zajímavá, protože jsou "horkými místy" pro chromozomální přeuspořádání u různých rakovin. Nejvýraznějším příkladem je křehké místo FRA3B umístěné v chromozomálním segmentu 3p14.2. Toto křehké místo se nachází v tumor supresorovém genu FHIT , který se často ztrácí v tumorech různých lokalizací, včetně rakoviny tlustého střeva, hlavy, krku, plic a prsu [2] .
Povaha fenoménu křehkosti chromozomů není zcela objasněna. Je známo, že konstitutivní fragilní místa jsou obvykle spojena s pozdním replikujícím se chromatinem [6] . Často se nacházejí ve velmi dlouhých genech (asi 1 milion párů bází nebo více), jako jsou FHIT a WWOX [7] . Mnoho běžných míst křehkosti je tkáňově specifických. Nedávné studie spojují křehkost chromozomů s nedostatkem počátků replikace v těchto oblastech. Předpokládá se, že insuficience iniciačních míst na konci S-fáze buněčného cyklu může v některých případech vést k lokální nedokončenosti replikačního procesu při replikačním stresu a tvorbě zlomů dvouvláknové DNA [8] .