| Shesemnogene abeparvovec | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| CAS | 1922968-73-7 |
| PubChem | 381128165 |
| drogová banka | DB15528 |
| Sloučenina | |
| Způsoby podávání | |
| intravenózně | |
| Ostatní jména | |
| AVXS-101, onasemnogen abeparvovec-xioi, Zolgensma | |
Onasemnogen abeparvovec je prvním lékem pro genovou terapii spinální svalové atrofie . Byl vyvinut společností AveXis, kterou poté získala společnost Novartis a přeměnila ji na svou divizi Novartis Gene Therapies . Obchodní název léku je Zolgensma ( Zolgensma ). Terapie poskytuje funkční kopii genu SMN k zastavení progrese onemocnění prostřednictvím trvalé exprese proteinu SMN. Funkční kopie genu SMN je zavedena adeno-asociovaným virem (AAV) sérotypu 9, AAV9, který je schopen překonat hematoencefalickou bariérua vstoupí do buněk pacienta. Lék se podává jednorázově jako nitrožilní infuze trvající 60 minut. Všem pacientům jsou před a po infuzi přípravku Zolgensma podávány systémové kortikosteroidy . Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky po léčbě jsou zvýšené jaterní enzymy a zvracení [1] [2] . Schváleno pro léčbu dětských pacientů < 2 roky se spinální svalovou atrofií typu I: v USA (2019) [3] [4] , v EU, Japonsku a Brazílii (2020) [5] .
Onasemnogen abeparvovec je léčba genovou terapií, která nahrazuje chybějící nebo defektní gen SMN1 jeho funkční kopií, což vede k normální produkci proteinu motorického neuronu pro přežití (SMN). Kompletní gen SMN1 je umístěn ve vektorovém adeno-asociovaném viru (adeno-asociativní virus 9 nebo AAV9). Je členem rodiny parvovirů , který je schopen infikovat buňky u lidí a jiných primátů, ale není patogenní . Vlastní genetický materiál viru byl odstraněn a nahrazen funkčně kompletním genem SMN1. Poté, co gen dorazí na požadované místo, je vektor zničen a vyloučen z těla. Díky schopnosti onasemnogenu abeparvovec procházet hematoencefalickou bariérou (BBB) s následnou transdukcí cílových buněk byla potvrzena exprese SMN v motorických neuronech ve všech částech mozku a míchy.
Bylo klinicky prokázáno, že jediná infuze léku je schopna obnovit expresi SMN v motorických neuronech postrádajících funkční gen SMN1 [6] .
Spinální muskulární atrofie (SMA) s bialelickou mutací v genu SMN1 a klinickou diagnózou SMA 1. typu; SMA s bialelickou mutací v genu SMN1, v přítomnosti až 3 kopií genu SMN2 včetně. Ve Spojených státech je použití léku schváleno pro pacienty do 2 let, v Evropské unii je použití Zolgensmy omezeno na pacienta s hmotností do 21 kg. [7] [8]
Jednorázová intravenózní infuze po dobu 1 hodiny [7] . Před zahájením infuze se hodnotí funkce jater, krevní destičky a hladiny troponinu-i a kontrolují se protilátky proti viru AAV9 . Systémové kortikosteroidy se zahajují 1 den před infuzí v dávce ekvivalentní 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně a pokračují celkem 30 dnů [9] .
V době schválení FDA (US Food and Drug Administration) v květnu 2019 byla k dispozici data pro 36 pacientů se SMA typu I ve věku 0,5 až 7,2 měsíce. Z toho tři dostali nízkou dávku drogy a 33 vysokou dávku. Z pacientů s vysokou dávkou 31 v době schválení (4-28 měsíců po zahájení terapie) nevyžadovalo trvalou ventilaci . 19 pacientů, kteří dostali vysokou dávku, bylo schopno sedět bez opory. Předpokládá se, že bez léčby by do této doby ještě žilo přibližně 8-9 pacientů a nikdo by nemohl sedět. Maximální doba sledování pacientů byla 4,6 roku, někteří z nich začínají samostatně stát a chodit.
Společnost také provádí studii na pacientech, u kterých se dosud nevyvinuly příznaky a kteří podstoupili léčbu do 6 týdnů po narození. Všech 22 pacientů žije, nepotřebují neustálou ventilaci a začínají stát a chodit, což by při přirozeném průběhu nemoci nebylo možné.
Ve všech studiích přípravku Zolgensma zemřeli dva pacienti z příčin nesouvisejících s léčbou. Jeden zemřel na následky plicní insuficience, druhý na nedokrvení mozku spojenou s infekcí dýchacích cest. Další pacient ze studie odstoupil, protože vyžadoval kontinuální plicní ventilaci [10] .
Společnosti Novartis a AveXis (získané společností Novartis v roce 2018 za 8,7 miliardy dolarů) vyvíjejí onasemnogen abeparvoca již více než 23 let. Během této doby byly společnosti schopny rozšířit program klinických zkoušek léku z první studie v jednom lékařském středisku na 6 studií ve více než 17 střediscích ve Spojených státech, aby mohly provádět licencování technologií, vyvinout výrobní proces, vybudovat výrobní místo, které splňuje požadavky pravidel pro výrobu a kontrolu kvality léčiv FDA, a také najmout a vyškolit tým vysoce kvalifikovaných specialistů odpovědných za uvolňování a dodávku léku [11] .
V prosinci 2019 společnost Novartis oznámila zahájení programu bezplatné distribuce pro přípravek Zolgensma v zemích, kde tento lék ještě nebyl schválen. Vzhledem ke složitosti kritérií výběru pacientů se společnost Novartis po konzultaci s odborníky rozhodla distribuovat lék na základě loterie. Novartis plánuje dodat zdarma až 100 dávek ročně. Distribuční přístup vyvolal vlnu kritiky proti farmaceutické společnosti [12] .
V roce 2018 společnost Novartis zveřejnila ekonomickou analýzu, která ukázala, že desetileté náklady na léčbu vzácných onemocnění trvalou terapií, včetně SMA, se pohybovaly od dvou do pěti milionů dolarů a výroba léku Zolgensma by byla nákladově efektivní za cenu. až 4–5 milionů USD pro typ 1 SMA [13] . Cena drogy byla později stanovena na 2,125 milionu dolarů. Zolgensma je nejdražší lék na světě [14] .
V polovině července 2020 společnost Novartis předložila ministerstvu zdravotnictví Ruské federace dokumentaci k registraci léku Zolgensma . Zatímco Zolgensma nebyl v Rusku registrován pro klinické použití, jeho dovoz do země mohl být ze zdravotních důvodů prováděn pouze pro konkrétní pacienty v souladu s požadavky definovanými federálním zákonem č. 61-F3 (O oběhu léčiv). To vyžadovalo rozhodnutí lékařských komisí zdravotnických zařízení a také souhlas s dovozem od Ministerstva zdravotnictví Ruské federace. Tuto drogu mohla používat dvě federální centra v Rusku, která získala oprávnění po absolvování nezbytného školení organizovaného společností Novartis [15] .
K 23. červenci 2020 dostalo 16 ruských pacientů injekci Zolgensmy [16] . Pacienti, kteří podstoupili léčbu, ji dostávali na náklady dobročinných nadací a jednotlivých mecenášů. Je známo, že podnikatelé Vladimir Lisin [17] , Vladimir Guriev [18] , Alisher Usmanov [19] darovali peníze na léčbu dětí s diagnózou SMA se Zolgensmou .
V září 2021 společnost Novartis ukončila svůj program řízeného přístupu v Rusku. Jedním z hlavních pravidel pro účast v něm byl nedostatek financí na lék ze strany státu, ve kterém pacient žije. Od července 2021 charitativní nadace Krug Dobra zřízená prezidentem Ruské federace schválila financování léčby přípravkem Zolgensma pro 9 pacientů z federálního rozpočtu, což se stalo základem pro uzavření programu. Během programu dostalo lék 22 pacientů z Ruska [20] .
V prosinci 2021 byl lék registrován v Rusku [21] .