Proteinkináza C typu zeta

Proteinkináza C typu zeta
Identifikátory
Symboly proteinkináza C zeta typnPKC-zetaPRKCZ
Externí ID GeneCards:
Profil exprese RNA
Více informací
ortology
Druhy Člověk Myš
Entrez

n/a

n/a

Soubor

n/a

n/a

UniProt

n/a

n/a

RefSeq (mRNA)

n/a

n/a

RefSeq (protein)

n/a

n/a

Locus (UCSC) n/a n/a
Vyhledávání PubMed n/a
Upravit (člověk)

Proteinkináza C typu zeta (zkr. PRCζ ), také známá jako PRKCZ  , je lidský protein kódovaný genem PRKCZ . Gen PRKCZ kóduje alespoň dva alternativní transkripty: PKCζ plné délky a N-koncově zkrácenou formu PKMζ. Předpokládá se, že PKMζ je zodpovědný za udržování dlouhodobých vzpomínek v mozku. Důležitost PKCζ při vytváření a udržování dlouhodobé potenciace byla poprvé popsána Toddem Sactorem a kolegy ze State University of New York v Brooklynu v roce 1993 [1] .

Délka proteinového polypeptidového řetězce je 592 aminokyselinových zbytků a molekulová hmotnost je 67660 Da [2] .

Struktura

PKC-ζ má N-koncovou regulační doménu následovanou pantovou oblastí a C-koncovou katalytickou doménou. Druhé posly stimulují PKC vazbou na regulační doménu, přemístěním enzymu z cytosolu do membrány a vyvoláním konformační změny, která ruší autoinhibici katalytické aktivity proteinkinázy PKC. PKM-ζ, mozkově specifická izoforma PKC-ζ odvozená z alternativního transkriptu, postrádá úplnou regulační oblast PKC-ζ, a je proto konstitutivně aktivní [3] .

PKMζ je nezávislá katalytická doména PKCζ a postrádá autoinhibiční regulační doménu plné délky PKCζ, je konstitutivně a trvale aktivní, bez potřeby molekul druhého posla. Původně se předpokládalo, že jde o produkt štěpení plné délky PKCζ, atypické izoformy protein kinázy C (PKC). Stejně jako jiné izoformy PKC je PKCζ serin/threonin kináza, která přenáší fosfátové skupiny na odpovídající aminokyselinové zbytky cílových proteinů (fosforylační reakce). Fosforylační reakce této proteinkinázy je atypická, protože na rozdíl od jiných izoforem PKC nepotřebuje PKCζ ke své aktivaci ionty vápníku (Ca2 + ) nebo diacylglycerol (DAG), ale spoléhá se spíše na dalšího druhého posla, pravděpodobně generovaného fosfoinositidem-3. -kinázová dráha. Nyní je známo, že PKMζ není výsledkem štěpení PKCζ plné délky, ale spíše se v mozku savců překládá z vlastní takzvané mozkově specifické mRNA , která je transkribována vnitřním promotorem genu PKCζ. [3] . V předním mozku je promotor pro PKCζ plné délky do značné míry neaktivní, a proto je PKMζ dominantní ζ formou v předním mozku a jedinou PKM, která je překládána z vlastní mRNA.

Funkce

PKCζ

Atypické izoformy PKC (aPKC) [ζ-zeta (tento enzym) i λ/ι (lambda/iota)] hrají důležitou roli v transportu glukózy stimulovaném inzulínem. Lidské adipocyty obsahují PKC-ζ spíše než PKC-λ/ι jako hlavní atypické izoformy (aPKC). Inhibice enzymu PKCζ inhibuje inzulínem stimulovaný transport glukózy, zatímco aktivace PKCζ zvyšuje vstup glukózy do buněk [4] .

PKMζ

Předpokládá se, že PKMζ je zodpovědný za udržení pozdní fáze dlouhodobé potenciace (LTP ) [ 5 ] [ 6 ] [7] .  Dlouhodobá potenciace je jedním z hlavních buněčných mechanismů, o nichž se předpokládá, že jsou základem učení a paměti [8] . Tato teorie vznikla z pozorování, že perfundování PKMζ do postsynaptických neuronů indukuje synaptickou potenciaci a selektivní inhibitory PKMζ-like zeta inhibičního peptidu (ZIP), když se koupou jednu hodinu po tetanizaci, inhibují pozdní fázi nebo udržování LTP. PKMζ je tedy nezbytný i dostatečný k udržení LTP. Následná práce ukázala , že inhibice PKMζ zvrátila udržování LTP , když byla aplikována až 5 hodin po indukci LTP v hipokampálních řezech a po 22 hodinách in vivo . Inhibice PKMζ v chování zvířat vymaže prostorové dlouhodobé vzpomínky v hippocampu, které trvaly až jeden měsíc, aniž by ovlivnily prostorové krátkodobé vzpomínky [7] , a vymaže dlouhodobé vzpomínky pro formování strachu a potlačení vyhýbání se v bazolaterální amygdale [9 ] . Když byl ZIP injikován do senzomotorické kůry krys, vymazal svalovou paměť používanou k provádění úkolů i po týdnech tréninku [10] . V neokortexu, který je považován za místo nejvíce dlouhodobého ukládání paměti, inhibice PKMζ vymaže související vzpomínky pro podmíněnou chuťovou averzi v ostrovní kůře až 3 měsíce po cvičení [11] [12] . Zdá se, že tento protein se také prostřednictvím nucleus accumbens podílí na konsolidaci a opětovné konsolidaci paměti spojené se závislostí. PKMζ je tedy první molekulou, která je součástí mechanismu dlouhodobého ukládání paměti [13] . Ačkoli výsledky od myší PKMζ/PKMζ-null naznačují, že LTP a paměť jsou do značné míry konzistentní s myší divokého typu [14] [15] , ukázalo se, že normální funkce PKMζ v LTP a dlouhodobém ukládání paměti je kompenzována jinými atypickými PKC knockout izoforem PKCι/λ [16] [17] [18] .

Změny v PKMζ mohou být spojeny s neurodegenerací, ke které dochází u Alzheimerovy choroby .

Modelové organismy

Ke studiu funkce PRKCZ byly použity modelové organismy. Podmíněný kmen knockout myší, nazvaný Prkcz tm1a(EUCOMM)Wtsi [19] [20] , byl vytvořen v rámci programu International Knockout Mice Consortium, což je vysoce výkonný projekt mutageneze zaměřený na vytváření a šíření modelů onemocnění u zvířat zainteresovanými vědci [21 ] [22] [23] .

Samci a samice zvířat byli podrobeni standardizovanému fenotypovému screeningu ke stanovení účinků delece [24] [25] . Bylo provedeno 25 testů na mutantních myších, což vedlo ke třem významným odchylkám [24] . Homozygotní mutanti měli Bergmeisterovu papilu, zatímco obě pohlaví měla atypickou chemii plazmy a abnormální morfologii melanocytů [24] .

Inhibitory

Inhibitory PKCζ jsou 1,3,5-trisubstituované pyrazoliny [26] .

Interakce

PRKCZ spolupracuje s:

Poznámky

  1. ↑ Sacktor TC, Osten P., Valsamis H., Jiang X., Naik MU, Sublette E. Trvalá aktivace izoformy zeta proteinkinázy C při udržení dlouhodobé potenciace  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of Spojené státy americké  : časopis. - 1993. - Sv. 90 , č. 18 . - S. 8342-8346 . - doi : 10.1073/pnas.90.18.8342 . — PMID 8378304 .
  2. ↑ UniProt  ,  Q05513 . Získáno 14. října 2019. Archivováno z originálu 11. října 2019.
  3. ↑ 1 2 Hernandez AI, Blace N., Crary JF, Serrano PA, Leitges M., Libien JM, Weinstein G., Tcherapanov A., Sacktor TC Syntéza proteinkinázy M zeta z mozkové mRNA kódující nezávislou katalytiku protein kinázy C zeta doména. Implikace pro molekulární mechanismus paměti  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 2003. - říjen ( roč. 278 , č. 41 ). - S. 40305-40316 . - doi : 10.1074/jbc.M307065200 . — PMID 12857744 .
  4. ↑ Bandyopadhyay G., Sajan MP, Kanoh Y., Standaert ML, Quon MJ, Lea-Currie R., Sen A., Farese RV PKC -zeta zprostředkovává účinky inzulínu na transport glukózy v kultivovaných lidských adipocytech odvozených z preadipocytů   // J. Clin. Endocrinol. Metab. : deník. - 2002. - únor ( roč. 87 , č. 2 ). - str. 716-723 . - doi : 10.1210/jc.87.2.716 . — PMID 11836310 .
  5. ↑ Ling DS, Benardo LS, Serrano PA, Blace N., Kelly MT, Crary JF, Sacktor TC Proteinkináza Mzeta je nezbytná a dostačující pro udržení LTP   // Nat . neurosci.  : deník. - 2002. - Sv. 5 , č. 4 . - str. 295-296 . - doi : 10.1038/nn829 . — PMID 11914719 .
  6. ↑ Serrano P., Yao Y., Sacktor TC Perzistentní fosforylace proteinkinázou Mzeta udržuje dlouhodobou potenciaci pozdní fáze  // J  Neurosci : deník. - 2005. - Sv. 25 , č. 8 . - S. 1979-1984 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.5132-04.2005 . — PMID 15728837 .
  7. ↑ 1 2 Pastalková E., Serrano P., Pinkhasova D., Wallace E., Fenton AA, Sacktor TC Ukládání prostorových informací mechanismem údržby LTP  //  Science : journal. - 2006. - Sv. 313 , č.p. 5790 . - S. 1141-1144 . - doi : 10.1126/science.1128657 . — PMID 16931766 .
  8. ↑ Cooke SF, Bliss TV Plasticita v lidském centrálním nervovém  systému //  Mozek. - Oxford University Press , 2006. - Sv. 129 , č. Pt7 . - S. 1659-1673 . - doi : 10.1093/brain/awl082 . — PMID 16672292 .
  9. ↑ Serrano P., Friedman EL, Kenney J., Taubenfeld SM, Zimmerman JM, Hanna J., Alberini C., Kelley AE, Maren S., Rudy JW, Yin JC, Sacktor TC, Fenton AA PKMζ udržuje prostorové, instrumentální, a klasicky podmíněné dlouhodobé paměti  // PLoS Biology : journal  /  Lu, Bai. - 2008. - Sv. 6 , č. 12 . - S. 2698-2706 . - doi : 10.1371/journal.pbio.0060318 . — PMID 19108606 .
  10. ↑ von Kraus LM, Sacktor TC, Francis JT Mazání senzomotorických vzpomínek prostřednictvím inhibice PKMζ  // PLoS ONE : journal  /  Brezina, Vladimir. - 2010. - Sv. 5 , č. 6 . — P.e11125 . - doi : 10.1371/journal.pone.0011125 . — PMID 20559553 .
  11. ↑ Shema R., Sacktor TC, Dudai Y. Rychlé vymazání asociací dlouhodobé paměti v kortexu inhibitorem PKMζ  //  Science : journal. - 2007. - Sv. 317 , č.p. 5840 . - S. 951-953 . - doi : 10.1126/science.1144334 . — PMID 17702943 .
  12. ↑ Shema R., Hazvi S., Sacktor TC, Dudai Y. Hraniční podmínky pro udržení paměti pomocí PKMζ v neokortexu   // Learn . Mem. : deník. - 2009. - Sv. 16 , č. 2 . - S. 122-128 . - doi : 10.1101/lm.1183309 . — PMID 19181618 .
  13. ↑ Crespo JA, Stöckl P., Ueberall F., Jenny M., Saria A., Zernig G. Aktivace PKCzeta a PKMzeta v jádře nucleus accumbens je nezbytná pro vyhledání, konsolidaci a znovukonsolidaci lékové  paměti  // PLoS ONE  : deník. - 2012. - únor ( vol. 7 , č. 2 ). — P.e30502 . - doi : 10.1371/journal.pone.0030502 . — PMID 22348011 .
  14. ↑ Volk LJ, Bachman JL, Johnson R., Yu Y., Huganir RL PKM-ζ není vyžadován pro hipokampální synaptickou plasticitu, učení a paměť  //  Nature : journal. - 2013. - Leden ( roč. 493 , č. 7432 ). - str. 420-423 . - doi : 10.1038/příroda11802 . — PMID 23283174 .
  15. ↑ Lee AM, Kanter BR, Wang D., Lim JP, Zou ME, Qiu C., McMahon T., Dadgar J., Fischbach-Weiss SC, Messing RO  Prkcz //nulové myši vykazují normální učení a paměť - 2013. - Leden ( roč. 493 , č. 7432 ). - str. 416-419 . - doi : 10.1038/příroda11803 . — PMID 23283171 .
  16. ↑ Tsokas P., Hsieh C., Yao Y., Lesburguères E., Wallace EJ, Tcherepanov A., Jothianandan D., Hartley BR, Pan L., Rivard B., Farese RV, Sajan MP, Bergold PJ, Hernández AI , Cottrell JE, Shouval HZ, Fenton AA, Sacktor TC Kompenzace PKMζ v dlouhodobé potenciaci a prostorové dlouhodobé paměti u mutantních myší  // eLife  :  journal. - 2016. - Sv. 5 . —P.e14846 . _ - doi : 10.7554/eLife.14846 . — PMID 27187150 .
  17. ↑ Morris RG Forget me not  // eLife  :  journal. - 2016. - 17. května ( sv. 5 ). — P. e16597 . doi : 10.7554 /eLife.16597 . — PMID 27187147 .
  18. ↑ Frankland PW, Josselyn SA Neuroscience: Hledání molekuly paměti   // Příroda . - 2016. - Červenec ( roč. 535 , č. 7610 ). - str. 41-2 . - doi : 10.1038/příroda18903 . — PMID 27362229 .
  19. ↑ International Knockout Mouse Consortium .  (nedostupný odkaz)
  20. ↑ Informatika genomu myši . Získáno 23. října 2017. Archivováno z originálu dne 24. října 2017.
  21. ↑ Skarnes WC, Rosen B., West AP, Koutsourakis M., Bushell W., Iyer V., Mujica AO, Thomas M., Harrow J., Cox T., Jackson D., Severin J., Biggs P., Fu J., Nefedov M., de Jong PJ, Stewart AF, Bradley A. Podmíněný knockout zdroj pro genomovou studii funkce myšího genu  //  Nature: journal. - 2011. - Červen ( roč. 474 , č. 7351 ). - str. 337-342 . - doi : 10.1038/příroda10163 . — PMID 21677750 .
  22. ↑ Knihovna Dolgin E. Mouse nastavena jako knockout   // Nature . - 2011. - Sv. 474 , č.p. 7351 . - str. 262-263 . - doi : 10.1038/474262a . — PMID 21677718 .
  23. ↑ Collins F.S., Rossant J., Wurst W. A Mouse for All Reasons   // Cell . - Cell Press , 2007. - Vol. 128 , č.p. 1 . - S. 9-13 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.12.018 . — PMID 17218247 .
  24. ↑ 1 2 3 Gerdin AK The Sanger Mouse Genetics Program: Vysoce výkonná charakterizace knockout myší  //  Acta Ophthalmologica : deník. - Wiley-Liss , 2010. - Sv. 88 . - S. 925-927 . - doi : 10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x .
  25. ↑ van der Weyden L., White JK, Adams DJ, Logan DW Genetická sada myší: odhalující funkce a mechanismus   // Genome Biol : deník. - 2011. - Sv. 12 , č. 6 . — S. 224 . - doi : 10.1186/cz-2011-12-6-224 . — PMID 21722353 .
  26. ↑ Abdel-Halim M., Diesel B., Kiemer AK, Abadi AH, Hartmann RW, Engel M. Objev a optimalizace 1,3,5-trisubstituovaných pyrazolinů jako účinných a vysoce selektivních alosterických inhibitorů proteinkinázy C-  ζ.)  // Journal of Medicinal Chemistry : deník. - 2014. - Srpen ( roč. 57 , č. 15 ). - S. 6513-6530 . doi : 10.1021 / jm500521n . — PMID 25058929 .
  27. ↑ Hodgkinson CP, Sale EM, Sale GJ Charakterizace aktivity PDK2 proti proteinkináze B gama  //  Biochemistry : journal. - 2002. - Sv. 41 , č. 32 . - S. 10351-10359 . - doi : 10.1021/bi026065r . — PMID 12162751 .
  28. ↑ 1 2 3 4 Van Der Hoeven PC, Van Der Wal JC, Ruurs P., Van Dijk MC, Van Blitterswijk J. Izotypy 14-3-3 usnadňují navázání proteinkinázy C-zeta na Raf-1: negativní regulace 14 -3-3 fosforylace  (anglicky)  // Biochem. J. : deník. - 2000. - Sv. 345 , č.p. 2 . - str. 297-306 . - doi : 10.1042/0264-6021:3450297 . — PMID 10620507 .
  29. ↑ Storz P., Hausser A., ​​​​Link G., Dedio J., Ghebrehiwet B., Pfizenmaier K., Johannes FJ Proteinová kináza C [mikro] je regulována multifunkčním chaperonovým proteinem p32  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 2000. - Sv. 275 , č.p. 32 . - S. 24601-24607 . - doi : 10.1074/jbc.M002964200 . — PMID 10831594 .
  30. ↑ 1 2 Zemlickova E., Dubois T., Kerai P., Clokie S., Cronshaw AD, Wakefield RI, Johannes FJ, Aitken A. Centaurin-alpha(1) se asociuje s izoformami proteinkinázy  C a je jimi fosforylován.)  // Biochem. Biophys. Res. komunální. : deník. - 2003. - Sv. 307 , č.p. 3 . - str. 459-465 . - doi : 10.1016/S0006-291X(03)01187-2 . — PMID 12893243 .
  31. ↑ Kuroda S., Nakagawa N., Tokunaga C., Tatematsu K., Tanizawa K. Savčí homolog proteinu Caenorhabditis elegans UNC-76 zapojený do axonálního růstu je protein kináza C zeta-interagující  protein  J// : deník. - 1999. - Sv. 144 , č. 3 . - str. 403-411 . doi : 10.1083/ jcb.144.3.403 . — PMID 9971736 .
  32. ↑ Fujita T., Ikuta J., Hamada J., Okajima T., Tatematsu K., Tanizawa K., Kuroda S. Identifikace tkáňově nespecifického homologu axonální fascikulace a elongace proteinu zeta-1   // Biochem. Biophys. Res. komunální. : deník. - 2004. - Sv. 313 , č.p. 3 . - str. 738-744 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2003.12.006 . — PMID 14697253 .
  33. ↑ Diaz-Meco MT, Moscat J. MEK5, nový cíl atypických izoforem proteinkinázy C v mitogenní signalizaci   // Mol . buňka. Biol. : deník. - 2001. - Sv. 21 , č. 4 . - S. 1218-1227 . - doi : 10.1128/MCB.21.4.1218-1227.2001 . — PMID 11158308 .
  34. ↑ San-Antonio B., Iñiguez MA, Fresno M. Proteinkináza Czeta fosforyluje jaderný faktor aktivovaných T buněk a reguluje jeho transaktivační aktivitu  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 2002. - Sv. 277 , č.p. 30 . - S. 27073-27080 . - doi : 10.1074/jbc.M106983200 . — PMID 12021260 .
  35. ↑ Rual JF, Venkatesan K., Hao T., Hirozane-Kishikawa T., Dricot A., Li N., Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M., Ayivi-Guedehoussou N., Klitgord N., Simon C., Boxem M., Milstein S., Rosenberg J., Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G., Li S., Albala JS, Lim J., Froughton C., Llamosas E., Cevik S., Bex C ., Lamesch P., Sikorski RS, Vandenhaute J., Zoghbi HY, Smolyar A., ​​​​Bosak S., Sequerra R., Doucette-Stamm L., Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M. Towards a proteomová mapa sítě interakce mezi lidským proteinem a proteinem  (angl.)  // Nature : journal. - 2005. - Sv. 437 , č.p. 7062 . - S. 1173-1178 . - doi : 10.1038/nature04209 . — PMID 16189514 .
  36. ↑ Liu XF, Ishida H., Raziuddin R., Miki T. Nukleotidový výměnný faktor ECT2 interaguje s proteinovým komplexem polarity Par6/Par3/proteinkináza Czeta (PKCzeta) a reguluje aktivitu PKCzeta  //  Mol . buňka. Biol. : deník. - 2004. - Sv. 24 , č. 15 . - S. 6665-6675 . - doi : 10.1128/MCB.24.15.6665-6675.2004 . — PMID 15254234 .
  37. ↑ 1 2 Noda Y., Takeya R., Ohno S., Naito S., Ito T., Sumimoto H. Lidské homology proteinu buněčné polarity Caenorhabditis elegans PAR6 jako adaptér, který spojuje malé GTPázy Rac a Cdc42 s atypickým proteinem kináza C  //  Genes Cells : deník. - 2001. - Sv. 6 , č. 2 . - str. 107-119 . - doi : 10.1046/j.1365-2443.2001.00404.x . — PMID 11260256 .
  38. ↑ Díaz-Meco MT, Municio MM, Frutos S., Sanchez P., Lozano J., Sanz L., Moscat J. Produkt par-4, genu indukovaného během apoptózy, interaktivně selektivně s atypickými izoformami proteinkinázy C  (anglicky)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1996. - Sv. 86 , č. 5 . - str. 777-786 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80152-X . — PMID 8797824 .
  39. ↑ Balendran A., Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A., ​​​​Deak M., Alessi DR Pro fosforylaci proteinkinázy Czeta (PKCzeta) je vyžadováno dokovací místo pro 3-fosfoinositid-dependentní proteinkinázu-1 (PDK1) a kináza 2 související s PKC od PDK1  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 2000. - Sv. 275 , č.p. 27 . - S. 20806-20813 . - doi : 10.1074/jbc.M000421200 . — PMID 10764742 .
  40. ↑ Hodgkinson CP, Sale GJ Regulace jak PDK1, tak fosforylace PKC-zeta a -delta pomocí C-terminálního fragmentu PRK2  //  Biochemistry : journal. - 2002. - Sv. 41 , č. 2 . - str. 561-569 . doi : 10.1021 / bi010719z . — PMID 11781095 .
  41. ↑ Le Good JA, Ziegler WH, Parekh DB, Alessi DR, Cohen P., Parker PJ Isotypy proteinkinázy C kontrolované fosfoinositid 3-kinázou prostřednictvím proteinkinázy PDK1  //  Science : journal. - 1998. - Sv. 281 , č.p. 5385 . - str. 2042-2045 . - doi : 10.1126/science.281.5385.2042 . — PMID 9748166 .
  42. ↑ Park J., Leong ML, Buse P., Maiyar AC, Firestone GL, Hemmings BA Sérum a glukokortikoidy indukovatelná kináza (SGK) je cílem signální dráhy stimulované PI 3-kinázou  //  EMBO J . : deník. - 1999. - Sv. 18 , č. 11 . - S. 3024-3033 . - doi : 10.1093/emboj/18.11.3024 . — PMID 10357815 .
  43. ↑ Leitges M., Sanz L., Martin P., Duran A., Braun U., García JF, Camacho F., Diaz-Meco MT, Rennert PD, Moscat J. Cílené narušení genu zetaPKC má za následek poškození the NF-kappaB pathway  (anglicky)  // Mol. buňka : deník. - 2001. - Sv. 8 , č. 4 . - str. 771-780 . - doi : 10.1016/S1097-2765(01)00361-6 . — PMID 11684013 .
  44. ↑ Seibenhener ML, Roehm J., White WO, Neidigh KB, Vandenplas ML, Wooten MW  Identifikace Src jako nového atypického proteinu interagujícího s proteinkinázou C  // Archives of Biochemistry and Biophysics : deník. - Elsevier , 1999. - Sv. 2 , ne. 1 . - str. 28-31 . - doi : 10.1006/mcbr.1999.0140 . — PMID 10527887 .
  45. ↑ Büther K., Plaas C., Barnekow A., Kremerskothen J. KIBRA je nový substrát pro proteinkinázu Czeta   // Biochem . Biophys. Res. komunální. : deník. - 2004. - Sv. 317 , č.p. 3 . - str. 703-707 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2004.03.107 . — PMID 15081397 .

Reference