Purmorfamin

Purmorfamin  je purinový derivát , malá molekula , která je agonistou receptoru Smoothened protein Receptor (SMO ), schopný pronikat do buněk a aktivovat Hedgehog signální Shh(dráhu tvorby embryí , regenerace tkání , obnovy kmenových buněk a rakoviny . růst buněk [1] . Purmorfamin tedy může být potenciálně použit k ovlivnění regulace těchto procesů za účelem terapie nebo jejich studia [2]

Purmorfamin indukuje osteogenezi a zvyšuje osteogenní aktivitu lidských osteoblastů pocházejících z mezenchymálních buněk kostní dřeně [3] a také ovlivňuje růst a diferenciaci neuronů v mozku [4] . Purmorfamin, který má významný neuroprotektivní účinek, může být slibným lékem pro léčbu neurobehaviorálních poruch, jako jsou obsedantně-kompulzivní poruchy [5] , Parkinsonova nemoc [6] , autismus [7] . Tlumí neurozánět a synaptické poruchy po hypoxicko-ischemickém poškození [8]

V experimentech se srdcem potkana předléčení purmorfaminem významně zmírnilo infarkt myokardu způsobený ischemií s následnou reperfuzí [9]

Během stárnutí klesá regenerační schopnost svalových kmenových buněk, čímž se snižuje schopnost svalů zotavit se z poškození. Podávání purmorfaminu do svalů starých myší obnovilo regenerační kapacitu ztracenou během stárnutí, což vedlo ke zvýšení posttraumatické svalové síly [10] . Řasinky na svalových kmenových buňkách jsou zjevně kritické pro udržení regenerační kapacity a s věkem se ztrácejí, díky čemuž je Hedgehog ciliární signální dráha potenciálním terapeutickým cílem, který působí proti ztrátě svalové regenerační kapacity, která doprovází stárnutí [10] . Purmorfamin je navíc schopen obnovit sebeobnovu a proliferaci starých kožních progenitorových buněk [11] .

Díky schopnosti aktivovat signální dráhu Shh a tím vyvolat expresi polycomb proteinu Bmi1 může purmorfamin nahradit Bmi1 v některých médiích pro chemické přeprogramování somatických buněk na indukované kmenové buňky [12]

Purmorfamin je schopen zvýšit buněčnou proliferaci a potlačit apoptózu prostřednictvím proteinu vázajícího RNA Musashi-1 (Msi1) a protoonkogenního proteinu Myc , molekuly, která reguluje buněčný cyklus prostřednictvím p21 CIP1, WAF1 a dvou miRNA (miRNA -148a a miRNA-148b) [13] .

Poznámky

1. ↑ Sinha, S., & Chen, JK (2006). Purmorphamin aktivuje Hedgehog cestu zacílením na Smoothened. Přírodní chemická biologie, 2(1), 29-30. PMID 16408088 doi : 10.1038/nchembio753
2. ↑ Ruat, M., Hoch, L., Faure, H., & Rognan, D. (2014). Zacílení Smoothened pro terapeutický zisk. Trendy ve farmakologických vědách, 35(5), 237-246. PMID 24703627 doi : 10.1016/j.tips.2014.03.002
3. ↑ Beloti, MM, Bellesini, LS, & Rosa, AL (2005). Purmorfamin zvyšuje osteogenní aktivitu lidských osteoblastů pocházejících z mezenchymálních buněk kostní dřeně. Cell biology international, 29(7), 537-541. PMID 15979909 doi : 10.1016/j.cellbi.2005.02.007
4. ↑ Chechneva, OV, Mayrhofer, F., Daugherty, DJ, Krishnamurty, RG, Bannerman, P., Pleasure, DE, & Deng, W. (2014). Agonista Smoothened receptor je neuroprotektivní a podporuje regeneraci po ischemickém poranění mozku. Buněčná smrt a onemocnění, 5(10), e1481-el481. PMID 25341035 PMC 4649529 doi : 10.1038/cddis.2014.446
5. ↑ Gupta, R., Mehan, S., Sethi, P., Prajapati, A., Alshammari, A., Alharbi, M., ... & Narula, AS (2022). Smo-Shh agonista purmorfamin zabraňuje neurobehaviorálním a neurochemickým defektům v experimentálním modelu obsedantně-kompulzivní poruchy vyvolané 8-OH-DPAT. Brain Sciences, 12(3), 342. PMID 35326298 PMC 8946713 doi : 10.3390/brainsci12030342
6. ↑ Shao, S., Wang, GL, Raymond, C., Deng, XH, Zhu, XL, Wang, DI, & Hong, LP (2017). Aktivace signálu Sonic hedgehog pomocí Purmorphamine, v myším modelu Parkinsonovy choroby, chrání dopaminergní neurony a zmírňuje zánětlivou odpověď zprostředkováním signální dráhy PI3K/AKt. Molecular Medicine reports, 16(2), 1269-1277. PMID 28627590 PMC 5562000 doi : 10,3892/mmr.2017,6751
7. ↑ Rahi, S., Gupta, R., Sharma, A., & Mehan, S. (2021). Smo-Shh signalizační aktivátor purmorfamin zlepšuje neurobehaviorální, molekulární a morfologické změny v experimentálním modelu autismu indukovaného intracerebroventrikulární kyselinou propionovou. Human & Experimental Toxicology, 40 (11), 1880-1898. PMID 33906504 doi : 10.1177/09603271211013456
8. ↑ Liu, D., Bai, X., Ma, W., Xin, D., Chu, X., Yuan, H., ... & Wang, Z. (2020). Purmorfamin zmírňuje neurozánět a synaptická poškození po hypoxicko-ischemickém poškození u neonatálních myší prostřednictvím signalizace Shh. Frontiers in Pharmacology, 11, 204. PMID 32194421 PMC 7064623 doi : 10.3389/fphar.2020.00204
9. ↑ Sharma S, Kaur A, Sharma S (2018). Předkondicionační potenciál purmorfaminu: hedgehog aktivátor proti ischemickému reperfuznímu poškození u ovariektomovaného srdce potkana. Perfuze. 33 (3): 209-218 PMID 29065787 doi : 10.1177/0267659117732401
10. ↑ 1 2 Palla, AR, Hilgendorf, KI, Yang, AV, Kerr, JP, Hinken, AC, Demeter, J., ... & Blau, HM (2022). Primární řasinky na svalových kmenových buňkách jsou zásadní pro udržení regenerační kapacity a během stárnutí se ztrácejí. Přírodní komunikace, 13(1), 1-12. PMID 35301320 PMC 8931095 doi : 10.1038/s41467-022-29150-6
11. ↑ Park, S., Kim, H., Kim, K., & Roh, S. (2018). Sonic Hedgehog signalizace reguluje samoobnovu a proliferaci prekurzorových buněk pocházejících z kůže u myší. Buněčná proliferace, 51(6), e12500. PMID 30151845 PMC 6528853 doi : 10.1111/cpr.12500
12. ↑ Kang, PJ, Moon, JH, Yoon, BS, Hyeon, S., Jun, EK, Park, G., ... & You, S. (2014). Přeprogramování myších somatických buněk na pluripotentní kmenové buňky pomocí kombinace malých molekul. Biomateriály, 35(26), 7336-7345. PMID 24881998 doi : 10.1016/j.biomaterials.2014.05.015
13. ↑ Hong, IS a Kang, KS (2013). Účinky Hedgehog na RNA-vazebný protein Msi1 při proliferaci a apoptóze mezenchymálních kmenových buněk. PLoS One, 8(2), e56496. PMID 23418578 PMC 3572075 doi : 10.1371/journal.pone.0056496