Thalidomid

Thalidomid
Thalidomid
Chemická sloučenina
IUPAC (±)-2-(2,6-diox-piperidin-3-yl)isoindol-1,3-dion
Hrubý vzorec C13H10N2O4 _ _ _ _ _ _ _
CAS 50-35-1
PubChem 5426
drogová banka 01041
Sloučenina
Klasifikace
Pharmacol. Skupina Sedativa
ATX L04AX02
Způsoby podávání
orálně
Ostatní jména
Tenazadrin, Contergan, Thalidomid, Softenon
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Thalidomid  je sedativum - hypnotikum , které se stalo široce známým pro svou teratogenitu poté, co bylo zjištěno, že v letech 1956 až 1962 se v řadě zemí světa podle různých odhadů narodilo 8 000 až 12 000 dětí s vrozenými vadami způsobenými skutečnost, že matky během těhotenství užívaly léky obsahující thalidomid. Tragédie s thalidomidem přinutila mnoho zemí přehodnotit svou současnou praxi udělování licencí na léky a zpřísnit požadavky na licencované léky.

Thalidomid byl zakázán, ale znovu schválen FDA v roce 1998 pro léčbu lepry [1] , ale Světová zdravotnická organizace nedoporučuje jeho použití pro tento účel kvůli potenciálnímu zneužití distribuce [2] .

Vlastnosti

Podle fyzikálních vlastností je thalidomid bílý krystalický prášek, bez chuti a zápachu. Je nerozpustný v éteru a benzínu , špatně rozpustný ve vodě, methanolu , ethanolu a kyselině octové [3] . Thalidomid je derivát kyseliny glutamové , jeho molekula se skládá ze dvou složek - ftalimidu a glutarimidu . Teplota tání thalidomidu je 271 °C [4] . Molekula thalidomidu může existovat ve formě dvou optických izomerů – pravotočivého a levotočivého [5] .

Historie

Vývoj a uvedení na trh

V roce 1954 prováděla německá farmaceutická společnost Chemie Grünenthal výzkum s cílem vyvinout levný způsob výroby antibiotik z peptidů . V průběhu výzkumu zaměstnanci společnosti získali lék, který nazvali thalidomid ( Thalidomid ), poté začali studovat jeho vlastnosti, aby určili rozsah jeho aplikace.  

Původně se měl thalidomid používat jako antikonvulzivum , ale první pokusy na zvířatech ukázaly, že nový lék takové vlastnosti nemá. Bylo však zjištěno, že předávkování lékem nezabilo pokusná zvířata, což dalo důvod považovat lék za neškodný.

V roce 1955 Chemie Grünenthal neformálně zaslala bezplatné vzorky léku různým lékařům v Německu a Švýcarsku .

Lidé, kteří drogu užívali, poznamenali, že i když nevykazuje antikonvulzivní vlastnosti, má uklidňující a hypnotický účinek. Lidé, kteří drogu užívali, uvedli, že zažili hluboký „přirozený“ spánek , který trval celou noc. [6]

Působení drogy zapůsobilo na mnoho terapeutů , bezpečné sedativum a hypnotikum vyniklo na pozadí existujících prášků na spaní. Při propagaci tohoto produktu na trhu byla dále zdůrazňována bezpečnost předávkování (náhodný nebo sebevražedný pokus ) léku.

Přestože měla droga podobné účinky u lidí, bylo třeba prokázat její účinnost, aby mohla být licencována. Droga však na zvířata nepůsobila sedativním způsobem, a tak museli zástupci firmy Chemie Grünenthal pro ukázku vyrobit speciální klec, která sloužila k měření sebemenších pohybů pokusných zvířat. Zástupci Chemie Grünenthal tak mohli komisi přesvědčit, že přestože byly myši po požití léku vzhůru, jejich pohyby se zpomalily ve větší míře než u zvířat, kterým byla injekčně aplikována jiná sedativa. Zástupci společnosti při demonstraci kladli hlavní důraz na to, že lék je absolutně bezpečný, což umožnilo získat licenci na výrobu a distribuci léku. [6]

V roce 1957 byla droga oficiálně uvolněna k prodeji v Německu společností Chemie Grünenthal (nyní Grünenthal GmbH) pod názvem Contergan , v dubnu 1958 ve Velké Británii byla vydána společností Distillers Company pod názvem Distaval . Kromě toho byl thalidomid uveden na trh v lécích na širokou škálu onemocnění, jako je Asmaval  na astma , Tensival  na vysoký krevní tlak , Valgraine  na migrénu . Celkem se thalidomid začal prodávat ve 46 zemích Evropy, Skandinávie, Asie, Afriky, Jižní Ameriky, kde se vyráběl pod 37 různými názvy. V žádné zemi nebyly provedeny žádné další nezávislé studie tohoto léku.

V srpnu 1958 někdo obdržel dopis od Chemie Grünenthal , že „thalidomid je nejlepší lék pro těhotné a kojící matky “ . Tento bod se téměř okamžitě projevil v reklamě léku ve Spojeném království společností Distiller , a to navzdory skutečnosti, že studie účinku léku na plod neprováděla německá společnost Chemie Grünenthal ani anglický Distiller . Thalidomid se úspěšně používá k odstranění nepříjemných příznaků spojených s těhotenstvím , jako je nespavost, úzkost a ranní nevolnost. [6] [7]

Počínaje rokem 1959 začal Chemie Grünenthal dostávat dopisy informující o periferní neuritidě a dalších vedlejších účincích léku. Objevily se názory, že lék by se měl prodávat pouze na lékařský předpis. Navzdory tomu byl thalidomid i nadále nejprodávanějším v některých zemích a zaostával pouze za aspirinem . Politikou společnosti bylo popírat spojení Conterganu s periferní neuritidou a Chemie Grünenthal tvrdošíjně odolávala pokusům omezit prodej tohoto léku.

8. září 1960 předložila americká společnost Richardson-Merrell thalidomid americkému úřadu pro kontrolu potravin a léčiv ( FDA ) pod názvem Kevadon .  Tehdejší americké zákony pro licencování léků vyžadovaly pouze bezpečnost jeho užívání. Stejné zákony umožňovaly použití léku v klinických studiích před udělením licence, což společnosti Richardson-Merrell umožnilo distribuovat více než 2,5 milionu tablet 20 000 pacientům prostřednictvím 1 267 lékařů. Lék byl schválen většinou lékařů, kteří jej považovali za bezpečný a užitečný, což zohlednili ve svých zprávách. Nicméně, Dr. Francis O. Kelsey , pověřený FDA dohlížet na licencování drogy, byl nezaujatý výsledky tohoto testu. Jedním z hlavních faktorů, které ovlivnily Kelseyho rozhodnutí, bylo, že Richardson-Merrell si byl vědom rizika rozvoje neuritidy, ale ve zprávě pro FDA o tom mlčel . Francis O. Kelsey, navzdory silnému tlaku Richardson- Merrella , neschválil Kevadon a nevstoupil na americký trh.

Do roku 1961 se thalidomid stal nejprodávanějším sedativem v Německu. [6]

Tragédie

Dne 25. prosince 1956 se ve městě Stolberg narodila v rodině zaměstnance firmy Chemie Grünenthal dcera bez uší. Tento dělník dával své těhotné ženě neoficiální thalidomid, který bral v práci. V té době nikdo neviděl souvislost mezi užíváním drogy a malformací plodu, výskyt dětí s vrozenými tělesnými vadami byl opakovaně pozorován již dříve. Po uvedení thalidomidu na trh se však dramaticky zvýšil počet dětí narozených s vrozenými vadami. V roce 1961 na tento problém upozornil veřejnost německý  pediatr Hans-Rudolf Wiedemann [8] , který jej označil za epidemii.

Na konci roku 1961 , téměř ve stejnou dobu, odhalili profesor Lenz ( německy  W. Lenz ) v Německu a Dr. McBride ( anglicky  McBride ) v Austrálii souvislost mezi zvýšeným počtem vrozených vad u novorozenců a skutečností, že matky z těchto dětí užívalo thalidomid na začátku těhotenství.

16. listopadu 1961 oznámil Lenz své podezření telefonicky Chemie Grünenthal . 18. listopadu vyšel v novinách Welt am Sonntag dopis, ve kterém popsal více než 150 případů vrozených vad u novorozenců a spojil je s matkami užívajícími thalidomid v rané fázi těhotenství. Dne 26. listopadu začala Chemie Grünenthal pod tlakem tisku a německých úřadů stahovat thalidomid z německého trhu a informovala společnost Richardson-Merrell , jejíž produkty se již rozšířily do Jižní Ameriky. Chemie Grünenthal zároveň nadále popírala souvislost mezi epidemií a drogou, kterou vyrobila.

Dne 2. prosince oznámila společnost Distillers stažení drogy z trhů v otevřeném dopise zveřejněném v anglických časopisech The Lancet a British Medical Journal .

V prosinci 1961 vyšel v The Lancet dopis od Williama McBridea , ve kterém také popsal svá pozorování týkající se spojení thalidomidu s vrozenými vadami u kojenců. Poté se droga začala odstraňovat z regálů v jiných zemích. Potvrzení slov Lenze a McBride začala přicházet z různých zemí, situaci se dostalo široké publicity v novinách, rádiu a televizi, přesto byl lék v některých lékárnách k dispozici ke koupi i šest měsíců po prvních zprávách . V Itálii a Japonsku se droga prodávala i 9 měsíců po publicitě.

Na začátku roku 1962 Lenz předpokládal, že od roku 1959 se v Německu narodilo přibližně 2000–3000 dětí – obětí thalidomidu [ 9] . Celkem podle různých odhadů v důsledku užívání thalidomidu dostalo periferní neuritidu přibližně 40 000 lidí , 8 000 až 12 000 novorozenců se narodilo s tělesnými deformacemi, z nichž jen asi 5 000 nezemřelo v raném věku a zůstalo invalidní. pro život. Jedním z takových dětí byl i slavný německý zpěvák Thomas Quasthoff .

Soudní spory

Spolková republika Německo

Počínaje koncem roku 1961 začala prokuratura v Cáchách přicházet první obvinění proti Chemie Grünenthal a teprve v roce 1968 byly 972stránkové spisy konečně připraveny. Dne 27. května 1968 začal soudní spor, ve kterém bylo obviněno sedm zástupců společnosti Chemie Grünenthal , kteří byli obviněni z toho, že umožnili uvedení nebezpečného léčivého přípravku na trh, který nebyl řádně testován a způsobil ublížení na zdraví značné počet dětí. Společnost byla také obviněna z toho, že nejen správně nereagovala na příchozí negativní recenze o léku, ale také se snažila tyto informace utajit.

Dne 18. prosince 1970 se konalo poslední soudní jednání v této věci, na kterém bylo rozhodnuto o uzavření případu v souvislosti s povinností navrženou dne 10. dubna 1970 společností Chemie Grünenthal zaplatit odškodné 100 000 000  DM dětem postiženým tzv. působení thalidomidu. Soud rozhodl, že vzhledem k celému systému výroby a distribuce léků se to může stát každé farmaceutické firmě a na prvním místě je změnit stávající systém a nesvádět tragédii na pár lidí.

Německé ministerstvo zdravotnictví založilo 17. prosince 1971 fond Hilfswerk für behinderte Kinder , jehož úkolem bylo vyplácet odškodnění postiženým působením thalidomidu. Platby začaly v roce 1972 a byly zpočátku docela malé - asi 10 000 DM , ale později se zvýšily a dosáhly 100 000 - 180 000 DM . Výše úhrady konkrétnímu dítěti se odvíjela od stupně poškození drogou. Měsíční platby na dítě činily 100 - 450 DM , později byla výše měsíční splátky přepočítána a několikrát navýšena (v letech 1976 , 1977 , 1980 a 1991 ). Do začátku roku 1992 bylo jako kompenzace z fondu vyplaceno přibližně 538 000 000 DM a odškodnění obdrželo 2 866 osob . Tyto platby se na rozdíl od plateb Chemie Grünenthal týkaly pouze rezidentů SRN.

Spojené království

V letech 1962 až 1966 podalo 70 rodičů a opatrovníků dětí postižených thalidomidem žaloby proti společnosti Distillers za nedbalost a žaloby o náhradu škody. Kromě toho byla podána řada žalob ze strany lidí, kteří tvrdili, že se u nich vyvinula periferní neuritida jako vedlejší účinek thalidomidu. Společnost zahájila jednání s cílem vyřešit problémy týkající se nároků, aniž by případy předkládala soudu. Konkrétně v roce 1968 bylo vyřešeno 65 případů ze 70 týkajících se dětí. Rodičům nebo poručníkům dětí bylo nabídnuto, aby vzali zpět žalobu z nedbalosti výměnou za to, že obdrží 40 % částky, kterou mohli obdržet v případě úspěšného dokončení soudního sporu. V roce 1968 tak bylo staženo 58 nároků , za které společnost zaplatila 1 000 000  GBP . Poté, co soud povolil podání pohledávek v této věci, a to i po uplynutí zákonem stanovené tříleté lhůty, začaly přicházet nové pohledávky, z nichž 389 zůstalo nevypořádaných do roku 1971. U všech těchto pohledávek se společnost Distillers pokusila vyjednat se žalobci, aniž by věc předkládala soudu. Kromě toho byly vytvořeny dva seznamy žalobců: seznam X  , ti, kteří mohli prokázat, že byli obětí thalidomidu, a seznam Y  , ti, kteří nemohli poskytnout přesvědčivé důkazy.

V roce 1971 společnost Distillers oznámila rozhodnutí založit svěřenecký fond na pomoc dětem s vrozeným postižením a v září byl projekt fondu ve výši 3 250 000 liber dokončen. Projekt počítal s vyplácením této částky jako kompenzace po dobu deseti let (bez započtení kompenzace, která byla vyplácena samostatně za nároky ve prospěch dětí kategorie X ).

24. září 1972 publikovaly The  Sunday Times článek s názvem „Naše thalidomidové děti jsou příčinou národní hanby“, v němž přehodnocují kroky podniknuté společností Distillers k vyřešení situace a poukazují na to, že navrhovaná náhrada nemůže být srovnatelná s způsobenou škodou. do anglických rodin. V článku se navíc uvádí, že částka kompenzace 3 250 000 GBP ve srovnání s ročním obratem společnosti 64,8 milionu GBP a aktivy ve výši 421 milionů GBP je zanedbatelná. Článek vyvolal široký ohlas, v médiích se zvedla vlna zájmu o toto téma, v souvislosti s níž společnost Distillers zvýšila odhadovanou velikost fondu na 5 000 000 liber št . [7]

Distillers navíc hovořil s generálním prokurátorem s tím, že tento článek, stejně jako další tiskové odkazy na okolnosti tohoto případu, jsou projevem pohrdání soudem, neboť případ ještě není u konce a takové publikace mohou soudce tlačit učinit neobjektivní rozhodnutí. V listopadu 1972 vydal Nejvyšší soud na žádost generálního prokurátora oficiální zákaz těchto publikací. Times Newspapers Ltd podala odvolání a shledala zákaz přímých povinností novinářů nespravedlivý. Odvolací soud rozhodnutí Nejvyššího soudu zrušil, ale 18. července 1973 Sněmovna lordů zákaz publikací obnovila a zůstal v platnosti až do 23. června 1976 [10] .

Veřejný tlak však pokračoval a v prosinci 1972 společnost navrhla nový projekt svěřeneckého fondu ve výši 20 000 000 liber s platbami po dobu 7 let [11] .

10. srpna 1973 byl založen Thalidomide Children's Trust na podporu postižených dětí, jejichž matky užívaly thalidomid v časném těhotenství. Vláda Spojeného království osvobozuje od daní platby dětským obětem tragédie s thalidomidem.

Vzhledem k tomu, že značná část nároků byla stažena kvůli dohodě o vyplacení odškodnění, nebylo zahájeno žádné trestní řízení a nikdo ze zástupců společnosti Distillers nenesl odpovědnost za to, co se stalo.

Ostatní země

V Japonsku byl thalidomid uváděn na trh společností Dainippon Pharmaceutical Company . Své thalidomidové přípravky ( Isomin a Proban-M ) nakonec stáhla z trhu až 13. září 1962 [12] , téměř 10 měsíců poté, co byl Contergan stažen z Německa. Obětí thalidomidu v Japonsku bylo 309 dětí. V soudním sporu mezi Dainipponem a japonským ministerstvem zdravotnictví bylo 26. října 1974 dosaženo dohody o vyplacení peněžní náhrady rodinám, v nichž se narodily děti s abnormalitami způsobenými působením thalidomidu. Podle doktora Lentze, který byl přímo zapojen do procesu, byly platby, které dostávaly japonské děti, „výrazně vyšší než platby v jiných zemích“.

Podobné fondy byly založeny i v jiných zemích. Jedinou zemí, kde takový fond neexistoval, byla Itálie .

Ve Spojených státech thalidomidový příběh také podnítil revizi a zpřísnění požadavků na licencování léků, což vedlo k přidání do  Federal Food, Drug and Cosmetic Act v roce 1962 požadavku na předložení důkazů o účinnosti licencovaného produktu. [13] [14]

Návrat na trh

V roce 1964 hledal Jacob Sheskin v jeruzalémské nemocnici Hadassah lék, který by mohl pomoci nevyléčitelně nemocnému pacientovi trpícímu těžkými zánětlivými procesy způsobenými leprou . Mezi nemocničními potřebami našel thalidomid. Lékař věděl, že lék je zakázán, ale protože pacient trpěl nesnesitelnými bolestmi, nemohl několik týdnů normálně spát a byl vlastně odsouzen k záhubě, Sheskin se rozhodl dát pacientovi tento lék, po jehož užití mohl pacient konečně spát. Po 20 hodinách spánku se pacient poprvé dokázal sám postavit a po následném podání thalidomidu se jeho zdravotní stav začal zlepšovat. Stejný účinek užívání léku byl pozorován u šesti dalších pacientů s podobnými příznaky. Později lékař provedl ve Venezuele řadu studií , jejichž výsledky ukázaly, že ze 173 pacientů, kteří lék užívali, bylo 92 % zcela vyléčeno. Další studie Světové zdravotnické organizace na 4552 pacientech s leprou prokázaly 99% zlepšení zdravotního stavu. Byly tedy předpoklady pro návrat drogy na trh.

Americký cytolog Judah Folkman jako jeden z prvních navrhl, že k zastavení rozvoje zhoubného nádoru v těle je nutné především potlačit jeho prokrvení. Vědec dlouhou dobu pracoval na vytvoření účinného perorálního léku, který potlačuje angiogenezi [15] .

Profesor oftalmologie Robert D'Amato , který pracoval v letech 1992 až 1994 ve Folkmanově laboratoři na Harvardské univerzitě , navrhl, že teratogenita thalidomidu byla způsobena jeho antiangiogenními vlastnostmi. Během studií na kuřatech a králících se thalidomid ukázal jako lék, který může významně snížit angiogenezi , což dalo důvod zvážit možnost použití léku v léčbě závažných onkologických onemocnění [16] .

V roce 1997 profesor Bart Barlogie testoval účinnost thalidomidu proti rakovině . Podal thalidomid 169 pacientům z Arkansas Cancer Research Center, kteří nereagovali na chemoterapii a transplantace kostní dřeně [17] . U většiny pacientů se vývoj zhoubných nádorů zpomalil, 18 měsíců po zahájení studií polovina těchto pacientů ještě žila – oproti běžným statistikám. Po dvouleté studii tohoto léku v roce 1999 Barlogi učinil oficiální prohlášení, že thalidomid může pomoci i těm pacientům s mnohočetným myelomem , kteří nejsou ovlivněni standardní terapií [18] .

V 90. letech se vědci z laboratoře amerického profesora Gilly Kaplan [19] spolu s doktorem Davidem Stirlingem začali aktivně věnovat výzkumu thalidomidu [ 20 ] . Bylo zjištěno, že thalidomid a analogy objevené v průběhu jeho studia mohou být účinně použity při léčbě mnoha závažných onemocnění, včetně tuberkulózy a AIDS .

16. července 1998 FDA schválil thalidomid jako léčbu lepry [21] . Vzhledem k tomu, že FDA uložila další podmínky pro licencování léků v důsledku epidemie thalidomidu, museli výrobci vyvinout komplexní systém bezpečnosti a vzdělávání, včetně přísného dohledu nad předepisujícími lékaři a pacienty. Od pacientů se zejména vyžaduje, aby používali co nejpřísnější antikoncepci a je jim zakázáno darovat krev a sperma .

Negativní účinky thalidomidu na tělo

Teratogenní účinky

Thalidomid je nejnebezpečnější v raných fázích těhotenství. Kritické období pro plod je 34 - 50 dnů po poslední menstruaci u ženy (od 20 do 36 dnů po početí). Pravděpodobnost, že dítě bude mít fyzické deformace, se objeví již po užití jedné tablety thalidomidu v tomto časovém období.

Poškození plodu způsobené thalidomidem postihuje širokou škálu částí těla. Mezi nejčastější vnější projevy patří vady nebo absence horních či dolních končetin, absence boltců, vady očí a mimických svalů. Kromě toho thalidomid ovlivňuje tvorbu vnitřních orgánů, poškozuje srdce , játra , ledviny , trávicí a urogenitální systém a může také vést v některých případech k narození dětí s mentální retardací, epilepsií , autismem . Defekty končetin se nazývají fokomelie a amelie (doslovný překlad z řečtiny je „tulení končetina“ a „nedostatek končetiny“), které se místo končetiny nebo téměř úplná absence objevují jako jakési ploutve tuleňů.

Podle údajů shromážděných Lenzem zemřelo před svými prvními narozeninami asi 40 % novorozenců vystavených droze během fetálního stádia. Některé destruktivní vlivy (zejména ty, které ovlivňují reprodukční systém dítěte ) se mohou projevit až mnoho let po narození a mohou být odhaleny pouze jako výsledek pečlivé analýzy.

Mechanismus teratogenních účinků

Molekula thalidomidu může existovat ve formě dvou optických izomerů, pravotočivého a levotočivého [22] . Jeden z nich poskytuje terapeutický účinek léku, zatímco druhý je příčinou jeho teratogenních účinků. Teratogenní izomer zabraňuje růstu fetálních krevních cév potřebných pro jeho rychle proliferující buňky [23] . Tento izomer vklíněný do buněčné DNA v místech bohatých na GC vazby a interferuje s normálním procesem replikace DNA nezbytným pro buněčné dělení a embryonální vývoj. .

Protože enantiomery thalidomidu jsou schopny v těle přecházet jeden do druhého, přípravek skládající se z jediného purifikovaného izomeru neřeší problém teratogenních účinků.

Jiné vedlejší účinky

Kromě účinků na plod může užívání thalidomidu také nepříznivě ovlivnit osobu užívající drogu. Nežádoucí účinky mohou zahrnovat slabost, bolest hlavy, ospalost, závratě, menstruační nepravidelnosti, horečku. V některých případech může užívání thalidomidu vést k rozvoji periferní neuritidy [24] .

Aplikace v moderní medicíně

Thalidomid se v současnosti používá k léčbě malomocenství , stejně jako mnohočetného myelomu [25] a dalších závažných druhů rakoviny. Užívání drogy je regulováno programem Pharmion Risk Management Program (PRMP) [26] . Terapeutický účinek thalidomidu je spojen s jeho opozicí vůči růstu krevních cév zásobujících rychle se množící buňky, škodlivé pro normální buňky plodu, ale užitečné v boji proti rakovinným buňkám [23] .

Reflexe v kultuře

V roce 1984 vydal Arthur Hailey román Silná medicína . Děj vycházel z historie vývoje, distribuce a následné prohibice thalidomidu. Protagonista románu, stejně jako doktorka Frances O. Kelsey, čelil intenzivnímu tlaku, aby dostal další testy na drogy.

"A osud vždy skrývá" svazek románu Irvine Welshe Extáze. Tři příběhy lásky a chemie “ je věnován tenazadrinovým dětem. Autor vytváří alternativní příběh, ve kterém se hlavní hrdinové mstí tvůrci a hlavním osobám podílejícím se na vývoji a propagaci drogy.

Pátá řada historického dramatického seriálu Call the Midwife se zaměřuje na thalidomidovou tragédii.

Viz také

Poznámky

  1. ↑ Sheryl Gay Stolberg . Thalidomid schválen k léčbě malomocenství, s jinými způsoby použití  (17. července 1998). Archivováno z originálu 3. prosince 2020. Staženo 8. ledna 2012.
  2. ↑ Použití thalidomidu při lepře . WHO: odstranění malomocenství . SZO. Získáno 22. dubna 2010. Archivováno z originálu 29. září 2010.
  3. ↑ William G. McBride. Thalidomidová embryopatie  : [ angl. ] // Teratologie. - 1977. - T. 16, č. 1. - S. 79-82. - doi : 10.1002/tera.1420160113 .
  4. ↑ S. FABRO, RL SMITH & RT WILLIAMS. Toxicita a teratogenita optických izomerů thalidomidu // Příroda. - 1967. - T. 215, č. 296. - doi : 10.1038 / 215296a0 .
  5. ↑ Thalidomide Pharmion  . Pharmion Pty Ltd. Získáno 28. listopadu 2015. Archivováno z originálu 31. října 2020.
  6. ↑ 1 2 3 4 Schizofrenní kariéra "Monster Drug" (odkaz není k dispozici) . Získáno 14. prosince 2007. Archivováno z originálu 2. února 2007. 
  7. ↑ 1 2 The Sunday Times v. Spojené království . Získáno 4. prosince 2007. Archivováno z originálu 7. ledna 2008.
  8. ↑ Hans-Rudolf Wiedemann . Získáno 23. listopadu 2007. Archivováno z originálu 23. listopadu 2007.
  9. ↑ Lenz W. Thalidomid a vrozené abnormality. Lancet 1962;1:45.
  10. ↑ The Sunday Times vs. Rozsudek ze dne 26. dubna 1979  (nepřístupný odkaz)
  11. ↑ Historie Spojeného království Thalidomid – vyrovnání (kompenzace) (odkaz) . Získáno 4. prosince 2007. Archivováno z originálu 7. ledna 2008. 
  12. ↑ Historie krizí veřejného zdraví v Japonsku . Získáno 5. prosince 2007. Archivováno z originálu 7. ledna 2008.
  13. ↑ Informační technologie a farmakovigilance v USA . Získáno 28. listopadu 2014. Archivováno z originálu 6. prosince 2014.
  14. ↑ Milníky v historii amerického potravinového a drogového práva . Získáno 10. prosince 2007. Archivováno z originálu 21. května 2009.
  15. ↑ Hladovějící rakovina . Získáno 10. prosince 2007. Archivováno z originálu 25. prosince 2011.
  16. ↑ Robert D' Amato, MD, PhD (odkaz není k dispozici) . Získáno 5. prosince 2007. Archivováno z originálu 13. prosince 2014. 
  17. ↑ Thalidomid pokračuje ve svém návratu proti mnohočetnému myelomu  (downlink)
  18. ↑ Rozhovory s japonským televizním štábem Bart Barlogie, MD, Ph.D. z UAMS. (nedostupný odkaz) . Získáno 10. prosince 2007. Archivováno z originálu 7. ledna 2008. 
  19. ↑ Gilla Kaplan, Ph.D. (nedostupný odkaz) . Získáno 5. prosince 2007. Archivováno z originálu 27. června 2003. 
  20. ↑ Celgene: The Pharmaceutical Phoenix (odkaz není k dispozici) . Získáno 5. prosince 2007. Archivováno z originálu dne 20. června 2010. 
  21. ↑ Dozorčí recenze NDA 20-785 . Získáno 5. prosince 2007. Archivováno z originálu 6. září 2005.
  22. ↑ Soldatenkov A.T. Základy organické chemie léčivých látek . - M .: Chemie, 2001. - S.  11 . — 192 s. — ISBN 5-7245-1184-3 .
  23. ↑ 1 2 A. Rulev (doktor chemických věd), V. Eremin (doktor fyzikálních a matematických věd). Stereochemické fantazie van't Hoffa // Věda a život . - 2020. - č. 9 . - S. 57 .
  24. ↑ Léčba thalidomidem (nepřístupný odkaz) . Datum přístupu: 6. prosince 2007. Archivováno z originálu 29. února 2008. 
  25. ↑ Singhal S. , Mehta J. , Desikan R. , Ayers D. , Roberson P. , Eddlemon P. , Munshi N. , Anaissie E. , Wilson C. , Dhodapkar M. , Zeddis J. , Barlogie B. Protinádorová aktivita thalidomidu u refrakterního mnohočetného myelomu.  (anglicky)  // The New England Journal of Medicine. - 1999. - Sv. 341, č.p. 21 . - S. 1565-1571. - doi : 10.1056/NEJM199911183412102 . — PMID 10564685 .
  26. ↑ Thalidomid opět jezdí (odkaz není k dispozici) . Získáno 6. prosince 2007. Archivováno z originálu 11. května 2013. 

Odkazy