Williams, Dudley Howard

Dudley Howard Williams ( Eng.  Dudley Howard Williams ; 25. května 1937 , Farsley, Yorkshire  – 3. listopadu 2010 , Cambridge ) – anglický biochemik , jeden ze zakladatelů nukleární magnetické rezonance (NMR), hmotnostní spektrometrie (MS) a molekulárního rozpoznávání . Stanovila strukturu a mechanismus účinku rodiny vankomycinových antibiotik . Profesor na University of Cambridge ( 1996 ), člen Královské společnosti v Londýně ( 1983 ), příjemce Baderovy ceny ( 1991 ) a Leo Friend ( 1996 ).

Životopis

Dudley Howard Williams se narodil 25. května 1937 ve vesnici Farsley, Yorkshire . Již ve školních letech projevoval Williams zájem o fyziku a chemii , měl rád sporty: rád hrál fotbal a kriket , byl kapitánem školního týmu.

Williams získal svůj první bakalářský titul v chemii z University of Leeds v roce 1958 . Brzy poté, v roce 1961, obhájil doktorskou disertační práci o syntéze vitaminu D a příbuzných sloučenin.

V roce 1961 se přestěhoval na Stanford University ( USA ), kde studoval použití NMR a MS na strukturách steroidních sloučenin , studoval vliv struktury a povahy funkčních skupin na polohu signálů chemického posunu , hodnoty spin-spin vazebných konstant v NMR a povaha fragmentace v hmotnostních spektrech.

V roce 1964 se Williams vrátil do Velké Británie, získal juniorskou pozici na University of Cambridge na Churchill College , kde zůstal až do svého odchodu do důchodu. Ve stejném roce napsal svou první učebnici Spectroscopic Methods in Organic Chemistry, která se později stala velmi populární a byla přeložena do sedmi jazyků. V roce 1983 se stal členem Královské společnosti v Londýně . V roce 1996 získal titul profesora biologické chemie.

Williams odešel v roce 2004 do důchodu, trávil hodně času se svou rodinou a začal psát knihu, která začala v polovině 80. let, Truth Check, která vyšla v roce 2013 po jeho smrti.

V létě 2010 byl Williams diagnostikován s agresivním karcinomem jater . Krátce nato, 3. listopadu, Dudley Williams zemřel v Cambridge Hospice [1] .

Vědecký výzkum

NMR spektroskopie

Na počátku 60. let byla ve vývoji NMR spektroskopie. Většina organických chemiků o tomto typu analýzy a potenciálu jejího použití nevěděla, ke stanovení struktur sloučenin používali alternativní metody.

Na Stanfordské univerzitě Williams studoval použitelnost této metody pro analýzu struktur steroidů , vliv elektronických faktorů a geometrie sloučenin na polohu chemických posunů a velikost konstant interakce spin-spin. Zjistil, že různá aromatická rozpouštědla mohou vytvářet dočasné komplexy s molekulami steroidů, což vede ke změně polohy NMR signálu. Ve výsledku se ukázalo, že tímto způsobem je možné vyřešit překrývající se signály, zvýšit informační obsah NMR spektra [2] [3] .

V roce 1969, když pracoval na univerzitě v Cambridge , D. Williams zjistil, že použití různých lanthanoidových komplexů , později nazývaných posunová činidla , vede ke změně pozic NMR signálů. Účinek takových činidel je podobný jako při výměně rozpouštědel, nicméně posun signálu je mnohem silnější, což vede k ještě většímu rozlišení a většímu informačnímu obsahu NMR spektra [4] [5] . V příštích dvou letech Williams použil toto činidlo ke stanovení struktury antibiotika echinomycinu [6] .

Hmotnostní spektrometrie

Začátek v roce 1961, Williams začal studovat hmotnostní spektrometrii . Ve své práci chtěl stanovit vztah mezi strukturou sloučeniny a fragmentací získanou jako výsledek experimentu. Williams používal rozsáhlou sbírku steroidů obsahujících různé funkční skupiny. Pro studium mechanismů fragmentace ve studovaných molekulách byly atomy vodíku na určitých místech nahrazeny atomem deuteria. Ve výsledných fragmentech působilo deuterium jako značka, jednoznačně indikující polohu fragmentu v původní molekule [7] [8] .

Poté, co se Williams přestěhoval do Cambridge, začal studovat mechanismy pomalých monomolekulárních reakcí v plynné fázi, ke kterým dochází v důsledku fragmentace metastabilních iontů. V důsledku těchto studií byla publikována řada prací o mechanismech symetrií zakázaných pericyklických reakcí [9] [10] .

Na počátku 70. let 20. století Williams začal studovat mechanismus aktivace vitaminu D. Vitamín D značený tritiem v poloze C1 byl krmen krysám trpícím křivicí . Po izolaci metabolitů a provedení analýzy MS vědec zjistil, že ve fragmentech molekuly není žádná značka tritia. V důsledku své práce Williams zjistil, že neaktivní forma vitamínu D je v těle hydroxylována dvakrát: nejprve v játrech a poté v ledvinách na 1,25-dihydroxy formu. Jak se ukázalo, právě tento metabolit je zodpovědný za vstřebávání vápníku do krevního oběhu a je nezbytný pro tvorbu zdravých kostí. Tento objev byl prvním krokem k vyléčení selhání ledvin .

V roce 1979 Williams sestavil prototyp hmotnostního spektrometru s novou ionizační metodou: hmotnostní spektrometr s bombardováním rychlými atomy . V důsledku toho byla možná analýza extrémně složitých sloučenin: polární antibiotika , nukleosidy a peptidy . Tato metoda se ukázala jako extrémně užitečná při sekvenování biologicky aktivních peptidů. Tyto práce vyústily v řadu vysoce citovaných prací [11] [12] [13] .

Další vývoj MS ionizačních metod umožnil Williamsovi studovat interakce vznikající v procesu vazby proteinu na ligandy. Pomocí výměny vodík-deuterium vědec ukázal, že v důsledku vazby dochází ke „strukturální kompresi“ a zvyšuje se hustota balení proteinů. Na základě těchto experimentů Williams vysvětlil vysokou afinitu proteinů k ligandům [14] .

Vankomycinová antibiotika a molekulární rozpoznávání

V roce 1969 Williams začal pracovat na studiu struktury vankomycinu  , silného přírodního antibiotika. Po čtyřiceti letech práce se mu podařilo shromáždit četná data (krystalografická a termodynamická data, NMR a MS spektra), která mu umožnila nejen jednoznačně stanovit strukturu vankomycinu a jeho příbuzných sloučenin, ale také stanovit interakce vedoucí k molekulární rozpoznávání a antibiotická aktivita [15] .

Rodina a děti

Williams se oženil 9. března 1963 s Lornou Patricií Phyllis (Pat) Bedfordovou. Setkali se v roce 1960 na univerzitě v Leedsu , kde Pat pracoval jako sekretářka chemie.

V roce 1966 se jim narodil Mark a později, v roce 1969, jejich druhý syn Simon. Williams často cestoval se svou ženou a dětmi. Měli velmi rádi lyžování, kempování a lezení po skalách ; často hráli na své zahradě kulečník , kriket a squash .

Po odchodu do důchodu měl Williams možnost trávit mnohem více času se svou rodinou. Často hrával se svými třemi vnučkami a večer také koncertoval na klavír [1] .

Osobní vlastnosti, koníčky

Williams byl extrémně nadšený vědec: jeho rozhovory se vždy dotýkaly témat jeho vědeckých prací. Navzdory tomu často rád vtipkoval se svými studenty a kolegy, psal o nich posměšné, ale vždy laskavé básně.

Ve své pedagogické činnosti se D. Williams vždy snažil u svých studentů rozvíjet nestandardní myšlení. Věřil, že neexistují hloupé otázky, vždy zdůrazňoval, že je důležité umět správně klást otázky a odpovídat na ně [1] .

Williamsův otec často hrál na klavír a také učil svého syna hrát. Williams se následně stal dokonalým pianistou a lásku ke hře si zachoval po celý život.

Vyznamenání a ocenění

• 1966 Meldola Medal, Royal Institute of Chemistry.
• 1968 Corday-Morganova medaile, Chemical Society.
• 1983 Člen Královské společnosti, Tildenova medaile, Královská společnost chemie.
• 1984 Cena za strukturní chemii, Royal Society of Chemistry.
• 1990 Academia Europaea.
• 1991 Baderova cena, Royal Society of Chemistry.
• 1996 Leo Friend Award, American Chemical Society.

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 4 Sanders JKM, Robinson DCV Dudley Howard Williams // Biogr. Mems Fell. R. Soc., 2017, v. 63, str. 567-583.
2. ↑ Williams DH, Bhacca NS Solventoskopické účinky v NMR spektru-III: Chemické posuny indukované benzenem v ketonech // Tetrahedron, 1965, v. 21, str. 2021–2028.
3. ↑ Bhacca NS, Williams DH Aplikace NMR spektroskopie v organické chemii. San Francisco: Holden-Day, 1964.
4. ↑ Sanders JKM, Williams DH Posunové činidlo pro použití v nukleární magnetické rezonanční spektroskopii. Spektrum n-hexanolu prvního řádu // J. Chem. soc. Chem. Comm., 1970, v. 7, str. 422-423.
5. ↑ Hinckley CC Paramagnetické posuny v roztocích cholesterolu a dipyridinového aduktu trisdipivalomethanatoeuropia(III). A Shift Reagent // J. Am. Chem. Soc., 1969, v. 91, str. 5160-5162.
6. ↑ Dell A., Williams DH, Morris HR Revize struktury antibiotika echinomycinu // J. Am. Chem. Soc., 1975, v. 97, str. 2497-2502.
7. ↑ Budzikiewicz H., Djerassi C., Williams DH Interpretace hmotnostních spekter organických sloučenin. San Francisco: Holden-Day, 1964.
8. ↑ Budzikiewicz H., Djerassi C., Williams D.H. Strukturní objasnění přírodních produktů hmotnostní spektrometrií. San Francisco: Holden-Day, 1964, v.1, 2.
9. ↑ Williams DH A sonda přechodového stavu // Acc. Chem. Res., 1977, v. 10, str. 280-286.
10. ↑ Bowen RD, Williams DH, Schwarz H. Chemie izolovaných kationtů // Angew. Chem. Int. Edit., 1979, v. 18, str. 451-461.
11. ↑ Williams DH, Bradley C., Bojesen G. Hmotnostní spektrometrie s bombardováním rychlými atomy: výkonná technika pro studium polárních molekul // J. Am. Chem. Soc., 1981v. 103, str. 5700-5702.
12. ↑ Aitken A., Cohen P., Santikarn S., Williams DH Identifikace NH2-terminální blokující skupiny kalcineurinu B jako kyseliny myristové // FEBS Lett., 1982 v. 150, str. 314-318.
13. ↑ Giovannini MG, Poulter L., Gibson BW, Williams DH. Biosyntéza a degradace peptidů odvozených z prohormonů Xenopus laevis // Biochem. J., 1987, v. 243, str. 113-120.
14. ↑ Williams DH Enzymová katalýza z vylepšeného balení v jejich strukturách přechodového stavu // Curr. Opin. Chem. Biol., 2010, v. 14, str. 666-670.
15. ↑ Williams DH, Bardsley B. The Vancomycin Group of Antibiotics and the Fight against Resistant Bacteria // Angew. Chem. Int. Edit., 1999, v. 38, str. 1172-1193.