| Fingolimod | |
|---|---|
| Fingolimod | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 2-amino-2-(4-oktylfenylethyl)propan-l,3-diol |
| Hrubý vzorec | C19H33NO2 _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 370,471 |
| CAS | 162359-55-9 |
| PubChem | 107970 |
| drogová banka | DB08868 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | L04AA27 |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Fingolimod je imunosupresivní lék indikovaný k léčbě roztroušené sklerózy . Moduluje sfingosin-1-fosfátové receptory (SlP receptory). Fingolimod je metabolizován sfingosinkinázou na aktivní metabolit fingolimod fosfát. Při nízkých nanomolárních koncentracích se fingolimod fosfát váže na receptory SlP na lymfocytech typu 1, 3 a 4 a rychle vstupuje do centrálního nervového systému (CNS) přes hematoencefalickou bariéru a váže se na receptory SlP na nervových buňkách typu 1, 3, a 5. Vazbou SlP receptorů na lymfocytech blokuje fingolimod fosfát schopnost lymfocytů opustit lymfatické uzliny , což vede k redistribuci lymfocytů v těle. V tomto případě nedochází k poklesu celkového počtu lymfocytů v těle. Redistribuce lymfocytů vede ke snížení lymfocytární infiltrace centrálního nervového systému, snížení závažnosti zánětu a stupně poškození nervové tkáně . Během 4-6 hodin po jednorázové dávce léku v dávce 0,5 mg se počet krevních lymfocytů sníží na přibližně 75 % původní hodnoty. Při dlouhodobém denním užívání léku se počet lymfocytů dále snižuje po dobu 2 týdnů a dosahuje minimálně 500 buněk / μl nebo přibližně 30% původní hladiny. U 18 % pacientů došlo (alespoň k jedinému) poklesu počtu lymfocytů pod 200 buněk/µl.
Při pravidelném užívání léku přetrvával pokles počtu lymfocytů. Protože většina T- a B-lymfocytů neustále prochází lymfoidními orgány, je účinek fingolimodu na tyto buňky nejvýraznější. Avšak asi 15-20 % T-lymfocytů , které jsou efektorovými paměťovými buňkami a hrají důležitou roli v periferní imunitní kontrole, neprochází lymfoidními orgány a nejsou ovlivněny fingolimodem. Během několika dnů po vysazení léku v krvi dochází ke zvýšení počtu lymfocytů. K normalizaci počtu lymfocytů dochází 1-2 měsíce po ukončení léčby. Kontinuální užívání fingolimodu vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 % výchozí hodnoty. Monocyty nejsou fingolimodem ovlivněny. Při použití u pacientů s relaps-remitující roztroušenou sklerózou (průměrné skóre invalidity, EDSS, 2,0) snížil fingolimod v dávce 0,5 mg frekvenci klinických exacerbací onemocnění o 54 %. Při užívání léku mělo 70 % stabilní remisi po dobu 2 let (oproti 45,6 % ve skupině s placebem). Fingolimod významně snížil riziko progrese invalidity. Při užívání léku byla doba do nástupu 3měsíčního a 6měsíčního období potvrzené progrese postižení (hodnoceno jako zvýšení skóre EDSS oproti výchozí hodnotě) významně prodloužena ve srovnání s placebem. Výsledky magnetické rezonance (MRI) mozku pacientů s relaps-remitující roztroušenou sklerózou při léčbě fingolimodem potvrzují výrazné snížení aktivity průběhu onemocnění (intenzita zánětlivého procesu v CNS , velikost a počet ložisek demyelinizace ).
Farmakologicky aktivním metabolitem je (8)-enantiomer fingolimod fosfátu.
Při perorálním podání se vstřebá > 85 % dávky. Absorpce fingolimodu je pomalá (doba dosažení maximální plazmatické koncentrace, tmax12-16 hodin). Fingolimod se vstřebává pomalu a extenzivně (>85 %). Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je 93 %. Rovnovážné koncentrace v krevní plazmě je dosaženo během 1-2 měsíců pravidelného podávání léku (1krát denně). Rovnovážná koncentrace fingolimodu je přibližně 10krát vyšší než jeho koncentrace po první dávce. Po opakovaném podávání 0,5 nebo 1,25 mg 1krát denně se koncentrace fingolimodu a fingolimod fosfátu zvyšují, pravděpodobně úměrně dávce. Jídlo neovlivňuje maximální koncentraci (Cmax) nebo expozici (AUC - plocha pod křivkou koncentrace-čas) fingolimodu nebo fingolimod fosfátu.
Fingolimod je významně distribuován v erytrocytech (frakce léčiva v krvinkách 86 %). Fingolimod fosfát má nižší schopnost pronikat do krevních buněk (frakce v krevních buňkách <17 %). Fingolimod a fingolimod fosfát se silně váží na plazmatické proteiny (>99 %). Vazba fingolimodu a fingolimod fosfátu na proteiny se u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nemění. Fingolimod je široce distribuován v tělesných tkáních (distribuční objem asi 1 200 ± 260 l).
U lidí k biotransformaci fingolimodu dochází v důsledku reverzibilní stereoselektivní fosforylace na farmakologicky aktivní (S)-enantiomer fingolimod fosfátu a v důsledku oxidativní biotransformace především prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450 4F2 a následné degradace podobné mastným kyselinám na neaktivní metabolit a s tvorbou farmakologicky neaktivních nepolárních analogů fingolimod ceramidu. Po jednorázové perorální dávce byla v krevní plazmě detekován (během přibližně 1 měsíce) nezměněný fingolimod (23 %), fingolimod fosfát (10 %), neaktivní metabolity (kyselý karboxylový metabolit M3 (8 %), ceramidové metabolity M29 (9 %) a M30 (7 %).
Plazmatická clearance fingolimodu je 6,3±2,3 l/h, průměrný zdánlivý poločas (Ti/2) je 6-9 dní. Pokles konečných plazmatických koncentrací fingolimodu a fingolimod fosfátu probíhá paralelně, což má za následek podobný poločas. Po perorálním podání se asi 81 % dávky vyloučí močí ve formě neaktivních metabolitů. Nezměněný fingolimod a fingolimod fosfát se nevylučují močí, ale jsou hlavními sloučeninami ve stolici (množství každé < 2,5 % dávky). Během 1 měsíce se vyloučí asi 89 % dávky léku.
Pohlaví, etnický původ, porucha funkce ledvin (mírná až těžká) a porucha funkce jater (mírná až střední) neovlivňují farmakokinetiku fingolimodu a fingolimod fosfátu. Užívání léku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (>9 bodů na Child-Pughově stupnici) vede ke zvýšení AUC o 103 % pro fingolimod a 29 % pro fingolimod fosfát. T1/2 se prodlouží o 50 %. Mechanismus eliminace fingolimodu a výsledky populačních farmakokinetických studií naznačují, že úprava dávky léku u starších pacientů není nutná. Klinické zkušenosti s fingolimodem u pacientů starších 65 let jsou však omezené.
Relaps-remitující roztroušená skleróza (RRMS) – ke snížení frekvence klinických exacerbací onemocnění a snížení rizika progrese invalidity.
Účinnost a bezpečnost přípravku Gilenya u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
Používejte opatrně u pacientů ve věku > 65 let (omezené údaje o použití), s těžkou poruchou funkce jater (> 9 na Child-Pughově stupnici), s diabetes mellitus (riziko rozvoje makulárního edému) a v přítomnosti uveitidy Dějiny.
Vzhledem k tomu, že bezpečnost lékové terapie u pacientů s patologickou bradykardií v důsledku AV blokády II a III stupně (aktuální nebo anamnéza) nebo se syndromem nemocného sinusu nebyla studována, měla by být Gilenya této kategorii pacientů předepisována pouze tehdy, pokud přínos léčby převáží potenciální riziko (možnost rozvoje závažných arytmií), zajištění pečlivého sledování stavu pacientů. Opatrnosti je také třeba u pacientů s nízkou srdeční frekvencí (HR) v klidu, méně než 55 tepů za minutu (nízká srdeční frekvence nesouvisející s poruchou srdeční funkce), stejně jako při současném užívání beta-blokátorů.
Doporučená dávka léku je jedna tobolka 0,5 mg perorálně 1krát denně, bez ohledu na dobu jídla. V případě vynechání dávky se Gilenya použije následující den v obvyklou dobu. Lék je určen k dlouhodobé léčbě. Pacienti s vysokým atrioventrikulárním blokem nebo syndromem nemocného sinu, s nízkou srdeční frekvencí (< 55 tepů za minutu) v klidu nebo během užívání | 3-blokátorů by měli být sledováni po dobu 6 hodin po zahájení léčby, aby se potvrdila dobrá snášenlivost léku. Pacienti dříve léčení interferonem-beta a glatiramer acetátem, pokud jsou dobře tolerováni (bez neutropenie), mohou být převedeni na léčbu přípravkem Gilenya. Úprava dávky není nutná v závislosti na rase a pohlaví pacienta, u pacientů s poruchou funkce ledvin, stejně jako u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater.
Při vysazování léku je třeba vzít v úvahu, že k normalizaci počtu lymfocytů dochází 1-2 měsíce po posledním užití přípravku Gilenya. Vzhledem k tomu, že jmenování imunosupresiv během 1–2 měsíců po vysazení přípravku Gilenya může dodatečně potlačit imunitní systém, je třeba při užívání imunosupresiv krátce po ukončení léčby tímto lékem postupovat opatrně.
Při použití přípravku Gilenya v dávce 0,5 mg byly zaznamenány následující závažné nežádoucí účinky (AE): infekce, makulární edém a přechodná atrioventrikulární blokáda na začátku léčby. Nejčastěji (četnost > 10 %) při užívání léku v dávce 0,5 mg byly pozorovány bolesti hlavy, chřipka, průjem, bolesti zad, zvýšená aktivita „jaterních“ enzymů a kašel. Nejčastějším důvodem (více než 1% frekvence) pro přerušení medikamentózní terapie (v dávce 0,5 mg) bylo zvýšení aktivity „jaterních“ enzymů (3,8 %). Následují nežádoucí účinky (AE) pozorované při užívání léku Gilenya v dávce 0,5 mg s frekvencí > 1 % (ve srovnání s placebem). AE jsou distribuovány podle četnosti výskytu. K odhadu frekvence byla použita následující kritéria: velmi často (>1/10); často (>1/100, <1/10); zřídka (>1/1 000, <1/100); zřídka £1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), včetně ojedinělých hlášení. V každé frekvenční skupině jsou AE seřazeny v sestupném pořadí závažnosti.
velmi často - infekce způsobené virem chřipky; často - infekce způsobené herpes virem, bronchitida, sinusitida, gastroenteritida, plísňové infekce; zřídka - pneumonie.
často - lymfopenie, leukopenie .
často - deprese; zřídka - zhoršení nálady.
velmi často - bolest hlavy; často - závratě, parestézie , migréna.
často - rozmazané vidění, bolest v očích; zřídka - makulární edém .
často - bradykardie , zvýšený krevní tlak.
velmi často - kašel; často - dušnost.
velmi často - průjem.
často - ekzém , alopecie , svědění.
velmi často - bolesti zad.
často - astenie , ztráta hmotnosti.
velmi často - zvýšená aktivita alaninaminotransferázy (ALT); často - zvýšení aktivity gama-glutamyltransferázy (GGT), zvýšení aktivity "jaterních" enzymů, porušení jaterních testů, zvýšení krevních triglyceridů .
Při použití léku v klinických studiích v doporučené dávce (0,5 mg 1krát denně) u pacientů s RMS byl celkový výskyt infekcí (72 %) a závažných infekcí (2 %) podobný jako ve skupině s placebem. U pacientů léčených přípravkem Gilenya však byla vyšší pravděpodobnost rozvoje bronchitidy a zápalu plic.
Při použití léku v doporučené dávce v klinických studiích u pacientů s RMS byl výskyt makulárního edému 0,4 %. Ve většině případů byl rozvoj makulárního edému pozorován během 3-4 měsíců po zahájení léčby. V řadě případů byl pozorován makulární edém bez klinických projevů (zjištěn při běžném oftalmologickém vyšetření), u některých pacientů byl makulární edém doprovázen rozmazaným viděním nebo sníženou zrakovou ostrostí. Po přerušení léčby lékem došlo ve většině případů ke snížení závažnosti nebo spontánnímu vymizení makulárního edému. Výskyt makulárního edému se zvýšil v přítomnosti uveitidy v anamnéze (17 % u pacientů s uveitidou v anamnéze a 0,6 % u pacientů bez uveitidy).
V klinických studiích byl na začátku léčby lékem v doporučené dávce zaznamenán přechodný pokles počtu srdečních kontrakcí (HR) a zpomalení atrioventrikulárního vedení. Současně byl maximální pokles srdeční frekvence pozorován během prvních 4-5 hodin po užití léku (průměrný pokles o 8 tepů za minutu) a 70% negativního chronotropního účinku je dosaženo první den použití. Ve vzácných případech byl zaznamenán pokles srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu. Při pokračující léčbě se srdeční frekvence vrátila na výchozí hodnotu do 1 měsíce. U většiny pacientů je bradykardie asymptomatická, v některých případech však pacienti zaznamenali mírné až středně závažné klinické projevy, včetně závratí, únavy a bušení srdce, které ustaly bez lékařského zásahu do 24 hodin po zahájení terapie. Na začátku užívání léku bylo také pozorováno zvýšení frekvence předčasných síňových kontrakcí, nicméně frekvence fibrilace / flutteru síní, komorových arytmií nebo ektopického komorového rytmu se nezvýšila. Fingolimod neměl žádný vliv na srdeční výdej, autonomní změny srdeční aktivity, včetně denních fluktuací srdeční frekvence, odpověď na fyzickou aktivitu. V klinických studiích byla na začátku terapie Gilenyou v dávce 0,5 mg u pacientů s RMS pozorována atrioventrikulární blokáda (AV blokáda) I. stupně (prodloužení doby vedení vzruchu při elektrografickém vyšetření, EKG) v 4,7. % (1,5 % ve skupině s placebem). AV blokáda druhého stupně byla hlášena u méně než 0,5 % pacientů léčených přípravkem Gilenya v doporučené dávce. Poruchy vedení byly obecně přechodné, asymptomatické a odezněly během prvních 24 hodin od zahájení léčby. Přestože většina EKG nálezů nevyžadovala lékařskou intervenci, u jednoho pacienta léčeného Gilenyou v doporučené dávce byla asymptomatická AV blokáda 2. stupně léčena isoprenalinem. Zvýšení krevního tlaku. V klinických studiích prokázalo použití léku v dávce 0,5 mg u pacientů s RMS mírné zvýšení krevního tlaku (TK) v průměru o 1 mm Hg. Umění. Zvýšení krevního tlaku bylo pozorováno přibližně 2 měsíce po zahájení léčby a přetrvávalo při pokračující léčbě. Zvýšení krevního tlaku bylo pozorováno u 6,1 % pacientů, kteří dostávali přípravek Gilenya v doporučené dávce (3,8 % ve skupině s placebem). Zvýšená aktivita „jaterních“ enzymů. V klinických studiích došlo u pacientů užívajících Gilenyu v doporučené dávce 0,5 mg v 8,5 % a 1,9 % případů k asymptomatickému zvýšení aktivity „jaterních“ enzymů, > 3krát a > 5krát nad horní hranici normálních hodnot (ULN), resp. Ve většině případů je během prvních 3-4 měsíců terapie pozorováno zvýšení aktivity "jaterních" enzymů. K normalizaci aktivity „jaterních“ enzymů v krevní plazmě došlo přibližně 2 měsíce po vysazení léku. U malého počtu pacientů se zvýšenou aktivitou „jaterních“ enzymů > 5xULN, kteří pokračovali v léčbě přípravkem, došlo přibližně po 5 měsících terapie k normalizaci enzymové aktivity.
Vzhledem k možnosti dalšího inhibičního účinku na imunitní systém je třeba opatrnosti při používání fingolimodu spolu s protinádorovými látkami, imunosupresivy nebo imunomodulátory . Fingolimod by měl být také používán s opatrností u pacientů, kteří dříve dlouhodobě užívali imunosupresiva, jako je natalizumab nebo mitoxantron. V klinických studiích s použitím fingolimodu u pacientů s RMS léčených krátkými cykly glukokortikosteroidů nedošlo ke zvýšení výskytu infekcí. Fingolimod lze použít v kombinaci s léky, které snižují srdeční frekvenci (HR), jako je atenolol a diltiazem. Při použití fingolimodu s atenololem bylo na začátku léčby zaznamenáno další 15% snížení srdeční frekvence. U pacientů užívajících fingolimod spolu s diltiazemem nebylo pozorováno žádné další snížení srdeční frekvence. Vzhledem k možnému dodatečnému inhibičnímu účinku na srdeční frekvenci je třeba opatrnosti při předepisování fingolimodu spolu s betablokátory (zejména na začátku léčby). Použití přípravku Gilenya u pacientů užívajících antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, prokainamid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol) nebylo studováno. Vzhledem k tomu, že užívání antiarytmik třídy Ia a III může vyvinout bradyarytmii, Gilenya by se neměla podávat společně s těmito antiarytmiky. Fingolimod je primárně metabolizován izoenzymem CYP4F2 s významným přispěním izoenzymů CYP2D6*1, 2E1, 3A4 a 4F12. Zapojení velkého počtu izoenzymů CYP do oxidace fingolimodu naznačuje, že metabolismus fingolimodu a fingolimod fosfátu nebude významně inhibován v přítomnosti jediného specifického inhibitoru izoenzymů CYP. Vliv fingolimodu a fingolimod fosfátu na clearance léků metabolizovaných hlavními izoenzymy CYP je nepravděpodobný. Nepravděpodobný je také negativní vliv léčiva (inhibice) na transport léčiv nebo biologických produktů, které jsou substráty hlavních transportních proteinů, do a z buňky. Současné podávání fingolimodu s ketokonazolem vedlo k mírnému (1,7násobnému) zvýšení expozice fingolimodu a fingolimod fosfátu (AUC). Expozice fingolimodu a fingolimod fosfátu nebyla ovlivněna současným podáváním isoprenalinu nebo atropinu. Současné podávání s atenololem, diltiazemem nebo cyklosporinem neovlivnilo farmakokinetiku fingolimodu nebo fingolimod fosfátu. V klinických studiích u pacientů s RRMS nebyl zjištěn žádný významný účinek fluoxetinu a paroxetinu (silné inhibitory CYP2D6) a karbamazepinu (silný induktor izoenzymů) na koncentraci fingolimodu nebo fingolimodfosfátu. Také farmakokinetika fingolimodu a fingolimod fosfátu neměla klinicky významný vliv na koncentraci (<20 %): baklofen, gabapentin, oxybutynin, amantadin, modafinil, amitriptylin, pregabalin, glukokortikosteroidy, perorální antikoncepce.
Vzhledem k tomu, že použití živých vakcín může zvýšit riziko rozvoje infekcí, imunizace živými vakcínami by neměla být prováděna během užívání léku. Během léčby tímto přípravkem a také během 2 měsíců po ukončení léčby fingolimodem může být očkování méně účinné.
Neexistují žádné údaje o předávkování léky u pacientů s RMS. Zdraví dobrovolníci uspokojivě tolerovali jednorázovou dávku léku v dávce 40 mg (80násobek doporučené denní dávky), zatímco 5 ze 6 dobrovolníků mělo lehkou obstrukci dýchacích cest provázenou pocitem mírného tlaku na hrudi nebo pocitem nepohodlí. Fingolimod není z těla odstraněn dialýzou a plazmaferézou .
Protože fingolimod snižuje počet lymfocytů v krvi (jejich redistribucí do sekundárních lymfatických orgánů), nelze počet lymfocytů v periferní krvi použít k hodnocení různých typů lymfocytů u pacientů léčených léky. U pacientů užívajících fingolimod jsou ke stanovení počtu mononukleárních buněk zapotřebí velké objemy krve (kvůli poklesu počtu cirkulujících lymfocytů).
Vzhledem k tomu, že užívání léku může zvýšit riziko rozvoje infekcí, je během léčby přípravkem Gilenya u pacientů s příznaky infekčního procesu nutné provést účinná diagnostická a terapeutická opatření. K odstranění fingolimodu po přerušení léčby může dojít do 2 měsíců, proto je během tohoto období nutné zůstat ostražití ohledně rozvoje infekcí. Pacienti léčení tímto lékem by měli být poučeni, aby okamžitě informovali lékaře o všech příznacích infekce. S rozvojem závažných infekcí během lékové terapie by měla být léčba přípravkem Gilenya přerušena. Léčba přípravkem Gilenya by měla být znovu zahájena pouze tehdy, pokud přínos převáží potenciální riziko.
Vzhledem k tomu, že během medikamentózní léčby je možný vznik makulárního edému v prvních 3-4 měsících užívání přípravku Gilenya, doporučuje se provést oftalmologické vyšetření. U pacientů s uveitidou v anamnéze, stejně jako u pacientů se současným diabetes mellitus, existuje zvýšené riziko rozvoje makulárního edému. Vzhledem k tomu, že použití léku u pacientů s RMS a současným diabetes mellitus nebylo studováno, pacientům s diabetes mellitus nebo anamnézou uveitidy se doporučuje provést oftalmologické vyšetření před a během léčby přípravkem Gilenya. Pokud je u pacientů při medikamentózní terapii zjištěna porucha zraku, je nutné provést vyšetření fundu, zejména makulární oblasti. Pokud se vyvine makulární edém, léčba přípravkem by měla být přerušena. Riziko rozvoje rekurentního makulárního edému při obnovení léčby přípravkem Gilenya nebylo studováno. Léčba přípravkem Gilenya by měla být obnovena pouze tehdy, pokud přínos léčby převáží potenciální riziko pro pacienta.
S rozvojem bradyarytmie během medikamentózní terapie by měla být v případě potřeby zahájena příslušná opatření, pacient by měl být sledován, dokud porucha neustoupí. Vzhledem k možnému účinku fingolimodu na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení po vysazení léku je nutné dodržovat všechna opatření týkající se srdeční dysfunkce do 2 týdnů po poslední dávce přípravku Gilenya.
Pokud se objeví příznaky, které naznačují vývoj jaterní dysfunkce (zvracení neznámé etiologie , žloutenka atd.), Je nutné provést studii aktivity „jaterních“ enzymů, a pokud je zjištěno poškození jater, přestat užívat lék.
Pacienti, u kterých se během užívání přípravku Gilenya vyskytnou nežádoucí účinky, jako jsou závratě a zhoršení zraku, by neměli řídit vozidla ani pracovat s mechanismy, dokud tyto nežádoucí účinky zcela nevymizí.
Tobolky 0,5 mg, 7 nebo 14 tobolek v PVC/PVDC blistru. 2 nebo 7 blistrů po 14 tobolkách (kalendářní balení); 1 blistr se 7 tobolkami (perforovaný blistr) spolu s návodem k použití je umístěn v kartonové krabičce.
2 roky. Lék by se neměl používat po uplynutí doby použitelnosti.
Při teplotě ne vyšší než 30°C. Udržujte mimo dosah dětí.
Na předpis.
Novartis Pharma AG, Švýcarsko.