CREB

CREB ( cAMP response element-binding protein ) je transkripční faktor .  Váže se na určité sekvence DNA , které se nazývají CRE ( cAMP response elements ), regulující (zvyšující nebo zeslabující) transkripci odpovídajících genů [1] .

CREB byl poprvé popsán v roce 1987 jako cAMP-dependentní transkripční faktor, který reguluje somatostatinový gen [2] .

Mezi geny, jejichž transkripce je regulována CREB, patří c-fos , neurotrofinový gen , BDNF (brain-derived neurotrophic factor), tyrosinhydroxyláza , mnoho neuropeptidů (například somatostatin , enkefalin , VGF , kortikoliberin ) [1] .

CREB je svou strukturou a funkcí podobný CREM (cAMP response element modulator) a ATF-1 (aktivující transkripční faktor-1). Proteiny CREB se nacházejí u mnoha zvířat a lidí.

Je prokázána role CREB v neuronální plasticitě a tvorbě dlouhodobé paměti [3] .

Podtypy

U lidí jsou CREB a proteiny podobné CREB kódovány následujícími geny:

Mechanismus účinku

Typický (i když poněkud zjednodušený) sled dějů je následující: na membránový buněčný receptor působí signální látka, v buňce se zvyšuje koncentrace sekundárního posla , např. cAMP nebo Ca 2+ iontů , které aktivují proteinkinázu . Aktivovaná proteinkináza se přesune do buněčného jádra , kde fosforyluje a tím aktivuje CREB. Aktivovaný CREB se váže na oblast CRE promotoru a poté na protein CBP (CREB-binding protein), který jej koaktivuje a gen se zapíná nebo vypíná. Vazba na DNA je zajištěna její hlavní doménou obsahující leucin (doména bZIP ) na zip, jak je znázorněno na obrázku.

Funkce

CREB plní různé funkce v mnoha tkáních a orgánech, ačkoli byly studovány hlavně jeho funkce související s prací mozku [4] . Funkce CREB v neuronech jsou spojeny s tvorbou dlouhodobé paměti; toto bylo ukázáno v práci na tuleně vousatém Aplysia , ovocné mušce Drosophila melanogaster , šedé kryse Rattus norvegicus (viz Molekulární a buněčné mechanismy paměti ). CREB je vyžadován pro pozdní fázi dlouhodobé potenciace . CREB také hraje důležitou roli v rozvoji drogové závislosti [5] [6] [7] . Existují formy CREB, které aktivují a inhibují transkripci. Geneticky modifikovaná Drosophila s nadměrnou expresí inhibiční formy ztratila schopnost vytvářet dlouhodobou paměť. CREB hraje důležitou roli v přežití neuronů, což bylo prokázáno u geneticky upravených myší s knockouty genů CREB a CREM v mozkové tkáni. Pokud je CREB vyřazen ve všech tkáních plodu, myš umírá ihned po narození, což také ukazuje důležitost CREB pro životaschopnost.

Asociace s nemocemi

Porucha funkce CREB v mozku může být spojena se vznikem a rozvojem Huntingtonovy choroby . Abnormality ve fungování CBP proteinů, které se vážou na CREB KID doménu, jsou spojeny s Rubinstein-Taybiho syndromem . CREB je zjevně spojen také se vznikem určitých typů zhoubných nádorů.

CRE (cAMP response element)

cAMP responzivní prvek  je sekvence DNA, na kterou se CREB váže. Zejména účinky proteinkinázy A na syntézu proteinů jsou zprostředkovány vazbou na CRE .

Viz také

Poznámky

  1. ↑ 1 2 Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara a Leonard E. White. neurověda. 4. vydání  (neopr.) . — Sinauer Associates, 2008. - S.  170 -176. - ISBN 978-0-87893-697-7 .
  2. ↑ Vazba jaderného proteinu na cyklický-AMP odezvový prvek somatostatinového genu. Montminy MR a Bilezikjian LM. Příroda. 1987 Jul 9-15;328(6126):175-8.
  3. ↑ Silva a kol. "CREB a paměť" Archivováno z originálu 28. srpna 2008. , Annual Review of Neuroscience , 21:127-148
  4. ↑ Carlezon WA, Duman RS, Nestler EJ  Mnoho tváří CREB  // Trends in Neurosciences : deník. - Cell Press , 2005. - Srpen ( vol. 28 , č. 8 ). - str. 436-445 . - doi : 10.1016/j.tins.2005.06.005 . — PMID 15982754 .
  5. ↑ Nazarian A., Sun WL, Zhou L., Kemen LM, Jenab S., Quinones-Jenab V. Pohlavní rozdíly v bazálních a kokainem indukovaných alteracích proteinů PKA a CREB v nucleus   accumbens // Psychopharmacology : deník. - Springer , 2009. - Duben ( roč. 203 , č. 3 ). - S. 641-650 . - doi : 10.1007/s00213-008-1411-5 . — PMID 19052730 .
  6. ↑ Wang Y., Ghezzi A., Yin JC, Atkinson NS CREB regulace genové exprese BK kanálu je základem rychlé lékové tolerance  // Genes, Brain, and Behavior  : journal  . - 2009. - Červen ( roč. 8 , č. 4 ). - str. 369-376 . - doi : 10.1111/j.1601-183X.2009.00479.x . — PMID 19243452 .
  7. ↑ DiRocco DP, Scheiner ZS, Sindreu CB, Chan GC, Storm DR Role adenylylcykláz stimulovaných kalmodulinem při senzibilizaci kokainu  // The  Journal of Neuroscience : Oficiální věstník společnosti pro neurovědy : deník. - 2009. - únor ( roč. 29 , č. 8 ). - str. 2393-2403 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4356-08.2009 . — PMID 19244515 .

Literatura

  1. Lauren Slater. Opening Skinner's Box: Great Psychological Experiments of the Twentieth Century  (anglicky) . - New York: W. W. Norton & Company , 2005. - ISBN 0-393-32655-1 .
  2. Barco A., Bailey C., Kandel E. Společné molekulární mechanismy v explicitní a implicitní paměti  //  J. Neurochem. : deník. - 2006. - Sv. 97 , č. 6 . - S. 1520-1533 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x . — PMID 16805766 .
  3. Conkright M., Montminy M. CREB: neobviněný spolukonspirátor rakoviny  // Trends Cell Biol  . : deník. - 2005. - Sv. 15 , č. 9 . - str. 457-459 . - doi : 10.1016/j.tcb.2005.07.007 . — PMID 16084096 .
  4. Mantamadiotis T., Lemberger T., Bleckmann S., Kern H., Kretz O., Martin Villalba A., Tronche F., Kellendonk C., Gau D., Kapfhammer J., Otto C., Schmid W., Schütz G. Narušení funkce CREB v mozku vede k neurodegeneraci  (anglicky)  // Nat. Genet.  : deník. - 2002. - Sv. 31 , č. 1 . - str. 47-54 . - doi : 10.1038/ng882 . — PMID 11967539 .
  5. Mayr B., Montminy M. Transkripční regulace faktorem CREB závislým na fosforylaci   // Nat . Rev. Mol. Buněčný biol.  : deník. - 2001. - Sv. 2 , ne. 8 . - S. 599-609 . - doi : 10.1038/35085068 . — PMID 11483993 .
  6. Yin J., Del Vecchio M., Zhou H., Tully T. CREB jako modulátor paměti: indukovaná exprese izoformy aktivátoru dCREB2 zlepšuje dlouhodobou paměť u Drosophila  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1995. - Sv. 81 , č. 1 . - str. 107-115 . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90375-5 . — PMID 7720066 .
  7. Yin J., Wallach J., Del Vecchio M., Wilder E., Zhou H., Quinn W., Tully T. Indukce dominantního negativního transgenu CREB specificky blokuje dlouhodobou paměť u   Drosophila // Cell  : journal. - Cell Press , 1994. - Sv. 79 , č. 1 . - str. 49-58 . - doi : 10.1016/0092-8674(94)90399-9 . — PMID 7923376 .

Odkazy