KRAS

KRAS je protoonkogen, člen rodiny  proteinů Ras . Protein KRAS je GTPáza a je součástí mnoha signálních transdukčních drah . KRAS má isoprenylovou skupinu na C-konci a je normálně spojen s buněčnými membránami.

KRAS funguje jako "molekulární spínač", jakmile je zapnutý, aktivuje proteiny nezbytné pro propagaci růstových faktorů a dalších drah, jako je c-Raf a PI 3-kináza . KRAS váže GTP v jeho aktivním stavu a dokáže jej převést na GDP . Po převedení GTP na GDP se protein KRAS „vypne“. Míra konverze je obvykle nízká, ale může být významně zvýšena působením doplňkových proteinů, které zvyšují aktivitu GTPázy, jako je RasGAP . KRAS se zase může vázat na proteiny GEF , jako je SOS1 , které usnadňují uvolňování navázaných nukleotidů . V souladu s tím KRAS bez nukleotidu snadno váže nové molekuly GTP nebo GDP z cytosolu. Protože koncentrace GTP v cytosolu je mnohem vyšší než GDP, obvykle to vede k aktivaci KRAS.

Dalšími členy rodiny proteinů Ras jsou HRAS , RRAS a NRAS . Tyto proteiny jsou regulovány podobným způsobem, ale fungují na různých místech v buňce.

Nemoci

Některé mutace KRAS v zárodečných buňkách jsou spojeny s Noonanovým syndromem [1] a syndromem srdce-obličej-kůže ( en:kardio-facio-kožní syndrom ). [2]

Somatické mutace genu KRAS se často vyskytují u leukémie, rakoviny tlustého střeva, [3] rakoviny slinivky [4] a rakoviny plic. [5] Určení mutačního stavu genu KRAS je důležité při plánování léčby pomocí léků blokujících EGFR, jako je cetuximab u rakoviny tlustého střeva. [6] Mutace v genu KRAS způsobuje aktivaci dráhy přenosu signálu Ras / MAPK nezávislou na ligandu . Mutované karcinomy KRAS jsou tedy rezistentní [7] na léčbu monoklonálními protilátkami proti EGFR ( panitumumab , cetuximab , kde „mab“ znamená monoklonální protilátku ) a inhibitory EGFR-TK ( en:erlotinib , en:gefitinib ).

Studie KRAS

Některé laboratoře komerčně provádějí analýzu mutace KRAS.

Poznámky

1. ↑ Schubbert S., Zenker M., Rowe S.L., et al . Zárodečné mutace KRAS způsobují Noonanův syndrom  (anglicky)  // Nat. Genet.  : deník. - 2006. - Sv. 38 , č. 3 . - str. 331-336 . - doi : 10.1038/ng1748 . — PMID 16474405 .
2. ↑ Niihori T., Aoki Y., Narumi Y., et al . Zárodečné mutace KRAS a BRAF u kardio-facio-kutánního syndromu   // Nat . Genet.  : deník. - 2006. - Sv. 38 , č. 3 . - str. 294-296 . - doi : 10.1038/ng1749 . — PMID 16474404 .
3. ↑ Burmer GC, Loeb LA Mutace v onkogenu KRAS2 během progresivních stadií lidského karcinomu tlustého střeva  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1989. - Sv. 86 , č. 7 . - S. 2403-2407 . - doi : 10.1073/pnas.86.7.2403 . — PMID 2648401 .
4. ↑ Almoguera C., Shibata D., Forrester K., Martin J., Arnheim N., Perucho M. Většina lidských karcinomů exokrinního pankreatu obsahuje mutantní geny cK-ras  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1988. - Sv. 53 , č. 4 . - str. 549-554 . - doi : 10.1016/0092-8674(88)90571-5 . — PMID 2453289 .
5. ↑ Tam IY, Chung LP, Suen WS, a kol . Odlišné vzory receptoru epidermálního růstového faktoru a mutací KRAS u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s různou expozicí tabáku a klinicko-patologickými rysy   // Clin . Cancer Res. : deník. - 2006. - Sv. 12 , č. 5 . - S. 1647-1653 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1981 . — PMID 16533793 .
6. ↑ Lievre A., Bachet JB, Le Corre D., et al . Stav mutace KRAS je prediktivní pro odpověď na léčbu cetuximabem u kolorektálního karcinomu  //  Cancer Research : deník. — Americká asociace pro výzkum rakoviny, 2006. - Sv. 66 , č. 8 . - str. 3992-3995 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0191 . — PMID 16618717 .
7. ↑ Receptor EGF . Získáno 5. listopadu 2007. Archivováno z originálu 25. března 2012. (neurčitý)

Literatura

• Kahn S., Yamamoto F., Almoguera C., a kol. Gen cK-ras a lidská rakovina (přehled). (anglicky)  // Anticancer Res. : deník. - 1987. - Sv. 7 , č. 4A . - S. 639-652 . — PMID 3310850 .
• Yamamoto F., Nakano H., Neville C., Perucho M. Struktura a mechanismy aktivace onkogenů cK-ras u lidské rakoviny plic. (anglicky)  // Prog. Med. Virol. : deník. - 1985. - Sv. 32 . - str. 101-114 . — PMID 3895297 .
• Porta M., Ayude D., Alguacil J., Jariod M. Zkoumání environmentálních příčin změněných účinků ras: fragmentace plus integrace? (anglicky)  // Mol. Carcinog. : deník. - 2003. - Sv. 36 , č. 2 . - str. 45-52 . - doi : 10.1002/mc.10093 . — PMID 12557259 .
• Smakman N., Borel Rinkes IH, Voest EE, Kranenburg O. Kontrola tvorby kolorektálních metastáz pomocí K-Ras. (anglicky)  // Biochim. Biophys. Acta : deník. - 2006. - Sv. 1756 , č.p. 2 . - str. 103-114 . - doi : 10.1016/j.bbcan.2005.07.001 . — PMID 16098678 .
• Castagnola P., Giaretti W. Mutant KRAS, chromozomální nestabilita a prognóza u kolorektálního karcinomu. (anglicky)  // Biochim. Biophys. Acta : deník. - 2006. - Sv. 1756 , č.p. 2 . - str. 115-125 . - doi : 10.1016/j.bbcan.2005.06.003 . — PMID 16112461 .
• Deramaudt T., Rustgi AK Mutant KRAS při iniciaci rakoviny pankreatu. (anglicky)  // Biochim. Biophys. Acta : deník. - 2006. - Sv. 1756 , č.p. 2 . - S. 97-101 . - doi : 10.1016/j.bbcan.2005.08.003 . — PMID 16169155 .
• Pretlow TP, Pretlow TG Mutant KRAS v aberantních kryptových ložiskách (ACF): iniciace kolorektálního karcinomu? (anglicky)  // Biochim. Biophys. Acta : deník. - 2006. - Sv. 1756 , č.p. 2 . - str. 83-96 . - doi : 10.1016/j.bbcan.2005.06.002 . — PMID 16219426 .
• Su YH, Wang M., Aiamkitsumrit B. a kol. Detekce mutace K-ras v moči pacientů s kolorektálním karcinomem. (anglicky)  // Rakovinové biomarkery: sekce a of Disease markers: journal. - 2007. - Sv. 1 , ne. 2-3 . - S. 177-182 . — PMID 17192038 .