Venetoclax

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 25. října 2018; kontroly vyžadují 47 úprav .
Venetoclax
Chemická sloučenina
IUPAC 4-(4-{[2-(4-Chlorfenyl)-4,4-dimethyl-1-cyklohexen-1-yl]methyl}-1-piperazinyl) -N -({3-nitro-4-[(tetrahydro) -2H - pyran-4-ylmethyl)amino]fenyl}sulfonyl)-2-( lH -pyrrolo[2,3- b ]pyridin-5-yloxy)benzamid
Hrubý vzorec C45H50CIN7O7S _ _ _ _ _ _ _ _
Molární hmotnost 868,44 g/mol
CAS 1257044-40-8
PubChem 49846579
drogová banka DB11581
Sloučenina
Klasifikace
ATX L01XX52
Farmakokinetika
Vazba na plazmatické bílkoviny >99,9 % [1]
Metabolismus játra ( CYP3A4 , CYP3A5 )
Poločas rozpadu ~26 hodin
Vylučování se stolicí (>99,9 %; 20,8 % jako nezměněný venetoklax)
Způsoby podávání
Uvnitř ( pilulky )
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Venetoclax (ABT-199, GDC-0199, RG7601, Venklesta, anglicky Venetoclax ) je perorální lék k léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL), specifický inhibitor proteinu Bcl-2 (BH3-mimetikum) [3] .

Historie

Venetoclax byl vyvinut farmaceutickou společností AbbVie (USA), poprvé schválen pro lékařské použití FDA v roce 2016. Schváleno pro použití u pacientů s CLL v EU od roku 2016, v Ruské federaci od roku 2018. V současné době je činnost venetoclaxu je studován u akutní myeloblastické leukémie , non-Hodgkinských lymfomů , mnohočetného myelomu a dalších hematologických onemocnění.

Mechanismus účinku

Lék indukuje apoptózu nádorových buněk potlačením vazby Bcl-2 na proapoptotické proteiny Bax a Bak a také uvolněním proteinu Bim . Buňky CLL jsou vysoce citlivé na venetoklax díky svému „primed“ stavu (vysoká intracelulární koncentrace komplexů Bcl-2 a Bim :Bcl-2) [4] . Aktivita léku není příliš závislá na přítomnosti funkčně aktivního proteinu p53 , proto je (na rozdíl od chemoterapie) účinný u pacientů s mutacemi genu del 17p a TP53 . Lék je účinný také u pacientů s CLL s rezistencí na inhibitor Btk ibrutinib a inhibitor PI3K idelalisib .

Režim příjmu

Lék ve formě tablet se užívá podle pokynů denně jednou denně s jídlem. Terapie se ukončuje při intoleranci, nedostatečné účinnosti nebo ztrátě dosaženého účinku (progrese onemocnění). Vzhledem ke zvýšenému riziku syndromu rozpadu tumoru u CLL se léčba zahajuje malou dávkou, která se postupně zvyšuje na 400 mg denně po dobu 4 týdnů, provádí se pravidelné monitorování biochemických krevních testů, předepisuje se hydratace a alopurinol . Pacienti s velkým objemem nádoru na začátku léčby by měli být sledováni v nemocnici .

Vedlejší účinky

Nejčastějšími vedlejšími účinky při užívání venetoklaxu jsou neutropenie (snížení počtu neutrofilů ), infekce, syndrom rozpadu nádoru.

Efektivita v CLL

Studie Systém N pacientů Zlato . linie terapie del17p a mut. TP53, % Nemut. Varianta IGHV , % Obecná odezva, % Kompletní odpověď/CRi, % MOB - neg. v KM , % Miláček. BPV , měsíce
NCT01328626 [5] Mono V 116 3 třicet 45 79 dvacet 5 25
NCT01889186 [6] Mono V 107 2 100 81 79,4 osm 5.6 >24
NCT02141282 [7] Mono V 91 čtyři 47 75 65 9 5.5 24.7
NCT01682616 [8] V + R 49 2 19 70 86 51 57 >24
CLL14 [9] V + O 13 0 - - - - 38 -
NCT01685892 [10] V+O 32 0 19 - 100 56,3 62,5 nedosaženo
NCT02005471 [11] V+R 194 jeden 37.6 68,3 92,3 8.2 27 nedosaženo

Regulační status v Ruské federaci

V souladu s oficiálními pokyny v Ruské federaci [12] je venetoklax indikován pro:

  1. Jako monoterapie k léčbě CLL s delecí 17p nebo mutací TP53 u dospělých pacientů, u kterých léčba inhibitory signální dráhy B-buněčných receptorů není vhodná nebo nevykázala očekávaný výsledek.
  2. Jako monoterapie k léčbě CLL bez delece 17p nebo mutace TP53 u dospělých pacientů, kteří nereagovali na chemoimunoterapii a léčbu inhibitory signální dráhy B-buněčných receptorů.
  3. V kombinaci s rituximabem k léčbě dospělých pacientů s CLL s alespoň jednou předchozí linií terapie.

Zahrnuto v seznamu životně důležitých a nezbytných léků .

Kombinovaná schémata

Venetoclax je relativně málo toxický a má synergický protinádorový účinek s anti - CD20 protilátkami a inhibitory Btk. Kombinace léku s rituximabem je schválena pro klinické použití. Trojité režimy zahrnující ibrutinib, acalabrutinib a obinutuzumab jsou v současné době v klinických studiích .

Cena

Měsíční kurz venetoklaxové terapie ve Spojených státech stál v roce 2016 asi 8 600 $ [13] . Léčba je kontinuální.

Viz také

Poznámky

  1. ↑ Štítek US Venetoclax . FDA (duben 2016). Získáno 25. října 2018. Archivováno z originálu 16. února 2017.
  2. ↑ Venetoclax . AdisInsight. Získáno 21. listopadu 2016. Archivováno z originálu 25. října 2018.
  3. ↑ Venetoclax schválený v Ruské federaci (tisková zpráva Abbvie) (nepřístupný odkaz) . Získáno 25. října 2018. Archivováno z originálu 27. dubna 2019. 
  4. ↑ V.V. Strugov, E.A. Stadnik, A.Yu Zaritsky. Účinnost venetoklaxu při léčbě chronické lymfocytární leukémie (přehled literatury)  (ruština)  // Onkohematologie. - 2017. - T. 12 , č. 4 . - S. 18-26 . — ISSN 1818-8346 . Archivováno z originálu 22. července 2018.
  5. ↑ Andrew W. Roberts, Matthew S. Davids, John M. Pagel, Brad S. Kahl, Soham D. Puvvada. Cílení na BCL2 pomocí venetoclaxu u recidivující chronické lymfocytární leukémie  // The New England Journal of Medicine. — 28. 1. 2016. - T. 374 , č.p. 4 . — S. 311–322 . — ISSN 1533-4406 . - doi : 10.1056/NEJMoa1513257 . Archivováno z originálu 25. října 2018.
  6. ↑ Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Johannes Schetelig, Steven Coutre, John F. Seymour. Venetoclax u relabující nebo refrakterní chronické lymfocytární leukémie s delecí 17p: multicentrická, otevřená studie fáze 2  // The Lancet. onkologie. — 2016-6. - T. 17 , č.p. 6 . — S. 768–778 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(16)30019-5 . Archivováno z originálu 25. října 2018.
  7. ↑ Jeffrey A. Jones, Anthony R. Mato, William G. Wierda, Matthew S. Davids, Michael Choi. Venetoclax pro chronickou lymfocytární leukémii progredující po ibrutinibu: prozatímní analýza multicentrické, otevřené studie fáze 2  // The Lancet. onkologie. — 2018-1. - T. 19 , č.p. 1 . — S. 65–75 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(17)30909-9 . Archivováno z originálu 25. října 2018.
  8. ↑ John F. Seymour, Shuo Ma, Danielle M. Brander, Michael Y. Choi, Jacqueline Barrientos. Venetoclax plus rituximab u relabující nebo refrakterní chronické lymfocytární leukémie: studie fáze 1b  // The Lancet. onkologie. — 2017-2. - T. 18 , č.p. 2 . — S. 230–240 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(17)30012-8 . Archivováno z originálu 25. října 2018.
  9. ↑ Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Anna-Maria Fink, Mark Dixon, Jasmin Bahlo. Venetoclax a obinutuzumab u chronické lymfocytární leukémie  // Krev. - 05 11, 2017. - T. 129 , vydání. 19 . — S. 2702–2705 . — ISSN 1528-0020 . - doi : 10.1182/krev-2017-01-761973 . Archivováno z originálu 25. října 2018.
  10. ↑ Ian W. Flinn, Mark Brunvand, Michael Y. Choi, Martin JS Dyer, John Gribben. Bezpečnost a účinnost kombinace venetoclaxu (GDC-0199/ABT-199) a obinutuzumabu u pacientů s relapsující/refrakterní nebo dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémií – výsledky studie fáze 1b (GP28331  )  // Krev. — 2015-12-03. — Sv. 126 , iss. 23 . - str. 494-494 . — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020 . Archivováno z originálu 24. března 2017.
  11. ↑ John F. Seymour, Thomas J. Kipps, Barbara Eichhorst, Peter Hillmen, James D'Rozario. Venetoclax-Rituximab u recidivující nebo refrakterní chronické lymfocytární leukémie  // The New England Journal of Medicine. — 22. 3. 2018. - T. 378 , č.p. 12 . - S. 1107-1120 . — ISSN 1533-4406 . - doi : 10.1056/NEJMoa1713976 . Archivováno z originálu 25. října 2018.
  12. ↑ Pokyny pro lékařské použití léku . Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace (srpen 2018). Získáno 25. října 2018. Archivováno z originálu dne 25. října 2018.
  13. ↑ Náklady na léky na rakovinu za měsíc léčby při prvním schválení FDA . Získáno 25. října 2018. Archivováno z originálu 18. února 2018.