Imunoglobuliny M

Imunoglobuliny M (IgM)  jsou třídou protilátek . Molekuly IgM jsou nejtěžší ( molekulární hmotnost 990 kDa [1] ) a nejsložitěji organizované imunoglobuliny. Volná molekula IgM je pentamer , z nichž každý monomer se skládá ze dvou těžkých řetězců (μ-řetězců) a dvou lehkých řetězců typu κ nebo λ. Monomery jsou spojeny do pentameru přes disulfidové můstky a J-řetězec [2] . Když antigen poprvé vstoupí do těla, imunoglobulinyNejprve se tvoří IgM všech protilátek [3] [4] . Navíc se jako první objevují v onto- a fylogenezi . U lidí a jiných savců je IgM syntetizován plazmatickými buňkami umístěnými ve slezině [5] [6] . IgM jsou nejaktivnější v antibakteriální imunitě a u řady autoimunitních onemocnění [7] .

Historie studia

Studium imunoglobulinů M začalo zprávou publikovanou v roce 1937 o výskytu v krvi koní hyperimunizovaných pneumokokovými polysacharidy , protilátkami, které významně převyšovaly hmotnost konvenčních králičích imunoglobulinů G [8] . Vzhledem k jejich velké velikosti byly nové protilátky nejprve nazývány "γ-makroglobuliny" a pozdější název nové třídy protilátek - IgM - je také spojen s předponou makro- . Populace IgM jsou typicky velmi heterogenní, protože se zaměřují na širokou škálu infekčních agens; to ztěžovalo studium jejich struktury. Následně byly nalezeny zdroje homogenních IgM protilátek. Ukázalo se, že v některých případech produkují buňky mnohočetného myelomu homogenní IgM [9] . V 60. letech 20. století byly vyvinuty metody pro vyvolání rozvoje nádorů produkujících imunoglobulin ( plazmocytomy ) u myší , které umožnily získat homogenní populace protilátek mnoha tříd, včetně IgM [10] .

Struktura

Molekula IgM se skládá z pěti monomerních podjednotek umístěných radiálně, přičemž jejich fragmenty Fc směřují ke středu komplexu a fragmenty F ab směřují ven . V každém monomeru těžký řetězec (μ-řetězec) obsahuje asi 576 aminokyselinových zbytků (a.a.). Obsahuje variabilní doménu (VH-doménu) o délce cca 110a. o. a čtyři konstantní domény (C-domény), označené C μ 1, C μ 2, C μ 3 a C μ 4, v tomto pořadí, ale postrádají pantovou oblast. Funkčně je částečně nahrazen doménou C μ 2, která v primární struktuře obsahuje prolinové zbytky . Existuje předpoklad, že tato doména se stala evolučním prekurzorem pantové oblasti y- a a-řetězců imunoglobulinů G a A , v daném pořadí. Každá C-doména se skládá z přibližně 110 a. o. a má ocasní část dlouhou asi 20 AU. o. Podle rentgenové difrakční analýzy poskytují prolinové zbytky v doméně C μ 2 fragmentu F ab flexibilitu nezbytnou pro detekci antigenních determinant na povrchu antigen prezentující nebo bakteriální buňky. Každý μ-řetězec je spojen s pěti oligosacharidy připojenými k asparaginovým zbytkům : jeden je „přišit“ k doméně C μ 1, tři k doméně C μ 3 a jeden ke konci řetězce [11] . Lehké řetězce jsou reprezentovány typem λ nebo κ, obsahují přibližně 220 a. o. a zahrnují variabilní doménu VL (asi 110 a. a. ) a konstantní doménu CL (asi 110 a. a. ) [12] .

Monomery jsou připojeny k pentameru přes disulfidové můstky a J-řetězec, se kterým každý pentamer interaguje s cysteinovým zbytkem lokalizovaným v C-koncové oblasti monomeru. J řetězec je malý, kyselý protein dlouhý asi 137 a.u. o. Řetězec J spojuje dva μ řetězce prostřednictvím disulfidových vazeb. IgM však neexistuje pouze v pentamerní formě. Známá je monomerní forma IgM, která se nachází na povrchu B-lymfocytů a působí jako receptor rozpoznávající antigen , a volný IgM, který je součástí krevní plazmy , existuje ve formě pentameru. Membránové monomery se liší od monomerů, které tvoří pentamer, počtem aminokyselinových zbytků v koncové části řetězce aminokyselin [13] [14] .

Ačkoli převládající formou IgM u lidí a myší je pentamer, u drápatých žab ( Xenopus sp.) se IgM vyskytuje převážně v hexamerní formě [15] [16] a u teleostů  v tetramerní formě. Pentamerní forma IgM také převládá u chrupavčitých ryb (např . žraloků ) [17] [18] . Důvod, proč existuje lidský a myší IgM v základní formě pentameru, není jasný, protože teoreticky může tvořit i stabilní hexamer [19] [20] . Pokusy na myších ukázaly, že mohou tvořit hexamerní formu IgM pouze v případě, že interakce μ-řetězců s J-řetězcem není možná (pokud není exprimována [21] nebo v μ- nejsou žádné cysteinové zbytky řetězce nezbytné pro vazbu na J-řetězec [22] [23] ). U myší se tedy hexamery nikdy nevytvářejí v přítomnosti J-řetězců a pentamerní forma může existovat jak v přítomnosti J-řetězce, tak v jeho nepřítomnosti [24] .

Pomocí různých metod, jako je rentgenová difrakční analýza a NMR spektroskopie , byla stanovena struktura Cμ 1- Cμ 4 domén , které byly exprimovány odděleně v buňkách Escherichia coli . Stejně jako u jiných imunoglobulinů obsahuje μ-řetězec IgM 7 překrývajících se beta-listů stabilizovaných interdoménovými disulfidovými vazbami. Konstantní oblast IgM má podobný tvar jako kloboučkový hřib , ve kterém domény C μ 2–C μ 3 tvoří „ čepici “ a doména C μ 4 jakousi „ nohu “ [25] .

Funkce

IgM jsou první imunoglobuliny, které se začínají syntetizovat v lidském plodu (přibližně ve 20. týdnu) [26] . Imunoglobuliny M mohou interagovat se složkou C1 komplementového systému a aktivovat klasickou dráhu komplementového systému, což vede k opsonizaci antigenu a cytolýze . IgM interaguje s molekulami polyimunoglobulinového receptoru (plgR), čímž se dostává na sliznice , jako je střevní výstelka , a také do mateřského mléka . Na této interakci se podílí J-řetězec [27] . Během transplantace orgánů tělo příjemce produkuje IgM namířené proti transplantovanému orgánu, ale neúčastní se reakce odmítnutí transplantátu a mohou hrát ochrannou roli [28] . Při prvotním setkání s antigenem se nejprve tvoří IgM, objevují se i při opakovaných setkáních, ale v menším množství. IgM neprocházejí placentou (procházejí jí pouze imunoglobuliny G). Přítomnost IgM v krevní plazmě proti určitým patogenům ukazuje na raná stádia infekce a v krvi novorozence  na intrauterinní infekci (například vrozený syndrom zarděnek ). Normálně je IgM často přítomen v krevní plazmě ve formě spojené s určitými antigeny, pro které se někdy nazývají „přirozené protilátky“. Důvodem tohoto jevu může být vysoká avidita IgM, díky které na sebe vážou antigeny s nízkou zkříženou reaktivitou nacházející se v krevní plazmě zdravého člověka [29] .

Poznámky

  1. ↑ Kabat EA MOLEKULÁRNÍ HMOTNOST PROTILÁTEK.  (anglicky)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1939. - 1. ledna ( roč. 69 , č. 1 ). - str. 103-118 . - doi : 10.1084/jem.69.1.103 . — PMID 19870830 .
  2. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 65.
  3. ↑ Imunoglobulin M // The American Heritage Dictionary of the English  Language . - Čtvrtý. — Houghton Mifflin Company , 2004. - ISBN 978-0618082308 .
  4. ↑ Alberts, B.; Johnson, A.; Lewis, J.; Walter, P.; Raff, M.; Roberts, K. Kapitola 24 // Molekulární biologie  buňky . — 4. - Routledge , 2002. - ISBN 978-0-8153-3288-6 .
  5. ↑ Capolunghi F. , Rosado MM , Sinibaldi M. , Aranburu A. , Carsetti R. Proč potřebujeme IgM paměťové B buňky?  (anglicky)  // Immunology Letters. - 2013. - Květen ( roč. 152 , č. 2 ). - S. 114-120 . - doi : 10.1016/j.imlet.2013.04.007 . — PMID 23660557 .
  6. ↑ Williams, N.; O'Connell, PR Kapitola 62 // Bailey & Love's Short Practice of  Surgery . — 25. - CRC Press , 2008. - S. 1102. - ISBN 9780340939321 .
  7. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 67.
  8. ↑ Heidelberger M. , Pedersen KO MOLEKULÁRNÍ HMOTNOST PROTILÁTEK.  (anglicky)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1937. - 28. února ( roč. 65 , č. 3 ). - str. 393-414 . - doi : 10.1084/jem.65.3.393 . — PMID 19870608 .
  9. ↑ Waldenström Jan. Počínající myelomatóza nebo „esenciální“ hyperglobulinémie s fibrinogenopenií – nový syndrom?  (anglicky)  // Acta Medica Scandinavica. - 2009. - 24. dubna ( roč. 117 , č. 3-4 ). - str. 216-247 . — ISSN 0001-6101 . - doi : 10.1111/j.0954-6820.1944.tb03955.x .
  10. ↑ Potter M. Raná historie nádorů plazmatických buněk u myší, 1954-1976.  (anglicky)  // Pokroky ve výzkumu rakoviny. - 2007. - Sv. 98 . - str. 17-51 . - doi : 10.1016/S0065-230X(06)98002-6 . — PMID 17433907 .
  11. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 65-66.
  12. ↑ Monica TJ , Williams SB , Goochee CF , Maiorella BL Charakterizace glykosylace lidského IgM produkovaného hybridomem člověka a myši. (anglicky)  // Glycobiology. - 1995. - březen ( ročník 5 , č. 2 ). - S. 175-185 . - doi : 10.1093/glycob/5.2.175 . — PMID 7780192 .  
  13. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 66-67.
  14. ↑ Frutiger S. , Hughes GJ , Paquet N. , Lüthy R. , Jaton JC Přiřazení disulfidové vazby v lidském J řetězci a její kovalentní párování s imunoglobulinem M.  // Biochemie . - 1992. - 22. prosince ( roč. 31 , č. 50 ). - S. 12643-12647 . - doi : 10.1021/bi00165a014 . — PMID 1472500 .  
  15. ↑ Parkhouse RM , Askonas BA , Dourmashkin RR Elektronové mikroskopické studie myšího imunoglobulinu M; struktura a rekonstituce po redukci.  (anglicky)  // Immunology. - 1970. - Duben ( roč. 18 , č. 4 ). - str. 575-584 . — PMID 5421036 .
  16. ↑ Schwager J. , Hadji-Azimi I. Mitogenem indukovaná diferenciace B-buněk u Xenopus laevis.  (anglicky)  // Diferenciace; Výzkum biologické rozmanitosti. - 1984. - Sv. 27 , č. 3 . - S. 182-188 . - doi : 10.1111/j.1432-0436.1984.tb01426.x . — PMID 6334001 .
  17. ↑ Fillatreau S. , Six A. , Magadan S. , Castro R. , Sunyer JO , Boudinot P. Ohromující rozmanitost tříd Ig a repertoáru B buněk u teleostových ryb.  (anglicky)  // Frontiers In Immunology. - 2013. - Sv. 4 . - str. 28-28 . - doi : 10.3389/fimmu.2013.00028 . — PMID 23408183 .
  18. ↑ Getahun A. , Lundqvist M. , Middleton D. , Warr G. , Pilström L. Vliv mnohořetězcové C-terminální sekvence na polymeraci imunoglobulinu M.   // Imunologie . - 1999. - Červenec ( roč. 97 , č. 3 ). - str. 408-413 . - doi : 10.1046/j.1365-2567.1999.00797.x . — PMID 10447761 .
  19. ↑ Dolder F. Výskyt, izolace a meziřetězcové můstky přirozeného 7-S imunoglobulinu M v lidském séru.  (anglicky)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 1971. - 29. června ( roč. 236 , č. 3 ). - str. 675-685 . — PMID 4997811 .
  20. ↑ Eskeland T. , Christensen TB IgM molekuly s a bez J řetězce v séru a po purifikaci, studované ultracentrifugací, elektroforézou a elektronovou mikroskopií.  (anglicky)  // Scandinavian Journal Of Immunology. - 1975. - Sv. 4 , ne. 3 . - str. 217-228 . - doi : 10.1111/j.1365-3083.1975.tb02620.x . — PMID 807966 .
  21. ↑ Cattaneo A. , Neuberger MS Polymerní imunoglobulin M je vylučován transfektanty nelymfoidních buněk v nepřítomnosti J řetězce imunoglobulinu.  (anglicky)  // The EMBO Journal. - 1987. - září ( roč. 6 , č. 9 ). - str. 2753-2758 . — PMID 3119328 .
  22. ↑ Davis AC , Roux KH , Shulman MJ O struktuře polymerního IgM. (anglicky)  // European Journal Of Immunology. - 1988. - Červenec ( roč. 18 , č. 7 ). - S. 1001-1008 . - doi : 10.1002/eji.1830180705 . — PMID 3136022 .  
  23. ↑ Davis AC , Roux KH , Pursey J. , Shulman MJ Intermolekulární disulfidové vazby v IgM: účinky nahrazování cysteinových zbytků v těžkém řetězci mí.  (anglicky)  // The EMBO Journal. - 1989. - září ( roč. 8 , č. 9 ). - S. 2519-2526 . — PMID 2511005 .
  24. ↑ Collins C. , Tsui FW , Shulman MJ Diferenciální aktivace komplementu člověka a morčete pentamerním a hexamerním IgM.  (anglicky)  // European Journal Of Immunology. - 2002. - Červen ( roč. 32 , č. 6 ). - S. 1802-1810 . - doi : 10.1002/1521-4141(200206)32:6<1802::AID-IMMU1802>3.0.CO;2-C . — PMID 12115664 .
  25. ↑ Müller R. , Gräwert MA , Kern T. , Madl T. , Peschek J. , Sattler M. , Groll M. , Buchner J. Struktury IgM Fc domén s vysokým rozlišením odhalují principy tvorby jeho hexamerů. (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2013. - 18. června ( roč. 110 , č. 25 ). - S. 10183-10188 . - doi : 10.1073/pnas.1300547110 . — PMID 23733956 .  
  26. ↑ van Furth R. , Schuit HR , Hijmans W. Imunologický vývoj lidského plodu. (anglicky)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1965. - 1. prosince ( roč. 122 , č. 6 ). - S. 1173-1188 . doi : 10.1084 / jem.122.6.1173 . — PMID 4159036 .  
  27. ↑ Johansen FE , Braathen R. , Brandtzaeg P. Role J řetězce při tvorbě sekrečních imunoglobulinů.  (anglicky)  // Scandinavian Journal Of Immunology. - 2000. - září ( roč. 52 , č. 3 ). - str. 240-248 . - doi : 10.1046/j.1365-3083.2000.00790.x . — PMID 10972899 .
  28. ↑ McAlister CC , Gao ZH , McAlister VC , Gupta R. , Wright Jr. JR , MacDonald AS , Peltekian K. Ochranná anti-dárcovská produkce IgM po křížově pozitivní transplantaci jater a ledvin.  (anglicky)  // Transplantace jater: Oficiální publikace Americké asociace pro studium jaterních onemocnění a Mezinárodní společnosti pro transplantaci jater. - 2004. - únor ( roč. 10 , č. 2 ). - str. 315-319 . - doi : 10.1002/lt.20062 . — PMID 14762873 .
  29. ↑ Jayasekera JP , Moseman EA , Carroll MC Přirozená protilátka a komplement zprostředkovávají neutralizaci chřipkového viru v nepřítomnosti předchozí imunity.  (anglicky)  // Journal Of Virology. - 2007. - Duben ( roč. 81 , č. 7 ). - str. 3487-3494 . doi : 10.1128 / JVI.02128-06 . — PMID 17202212 .

Literatura

  Přejděte na položku Wikidata  Tematické stránky
Slovníky a encyklopedie
 Protilátky
Podmínky
Třídy protilátek