| Nintedanib | |
|---|---|
| Nintedanib | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | Methyl (3Z)-3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]fenylmethyliden]-2-oxo-1H-indol-6-karboxylát (a ve formě ethansulfonátu) |
| Hrubý vzorec | C31H33N5O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 656247-17-5 |
| PubChem | 135423438 |
| drogová banka | DB09079 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| Pharmacol. Skupina | Protinádorová léčiva - inhibitory proteinových tyrosinkináz |
| ATX | L01XE31 |
| MKN-10 | C34 C78.0.J84.1 |
| Lékové formy | |
| Měkké kapsle | |
| Způsoby podávání | |
| ústní | |
| Ostatní jména | |
| Vargatef | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Nintedanib je antifibrotický lék pro specifickou patogenetickou léčbu idiopatické plicní fibrózy (IPF) a některých typů nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Týká se intracelulárních inhibitorů tyrosinkinázy , které působí na receptory několika růstových faktorů, včetně vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3), fibroblastového růstového faktoru (FGFR-1, FGFR-2 a FGFR-3 ) a destičkový růstový faktor (PDGRF-α a PDGRF-β), které hrají důležitou roli v patogenezi idiopatické plicní fibrózy a NSCLC.
Nintedanib je trojitý inhibitor angiokinázy, který blokuje receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru 1–3 (VEGFR 1–3), receptory krevních destiček α a β (PDGFR α a β) a receptory fibroblastového růstového faktoru 1–3 (FGFR 1–3 ) jehož prostřednictvím se realizuje kinázová aktivita . Látka soutěží s ATP vazebným místem těchto receptorů a blokuje intracelulární signalizaci, která je důležitá pro proliferaci a přežití endoteliálních i perivaskulárních buněk ( perocyty a buňky hladkého svalstva cév), pro proliferaci , migraci a transformaci fibroblastů . , které jsou hlavními patologickými mechanismy IPF. Kromě toho jsou inhibovány kinázy Flt-3, Lck a Src.
Po podání se nintedanib rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu (GIT) a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 2 až 4 hodiny. Stabilní koncentrace léčiva je dosaženo v průměru po 1 týdnu. terapie. Nintedanib je primárně metabolizován hydrolytickým štěpením následovaným glukuronidací (přidání kyseliny glukuronové k substrátu). Hlavní cestou eliminace nintedanibu je vylučování žlučí a stolicí s poločasem přibližně 10-15 hodin. Nintedanib je substrátem pro P-glykoprotein a v menší míře pro cytochrom CYP3A4 .
Lokálně pokročilý, metastazující nebo recidivující nemalobuněčný karcinom plic ( adenokarcinom ) po chemoterapii první linie v kombinaci s docetaxelem . K léčbě a zpomalení progrese idiopatické plicní fibrózy.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, o nichž se předpokládá, že souvisejí s nintedanibem, byly průjem, zvýšené jaterní enzymy (ALT a ACT) a zvracení.
Infekce a invaze: absces a sepse (často).
Na straně krve a lymfatického systému: velmi často - neutropenie s možným rizikem infekčních komplikací ( zápal plic ), často - febrilní neutropenie , leukopenie .
Poruchy metabolismu a výživy: velmi často - ztráta chuti k jídlu, nerovnováha elektrolytů, včetně hypokalémie ; často dehydratace.
Z nervového systému: velmi často - periferní neuropatie, astenie .
Ze strany cév: velmi často - krvácení; často - zvýšený krevní tlak, tromboembolismus , arteriální tromboembolismus.
Z trávicího traktu: velmi často - průjem, zvracení, nevolnost, bolesti břicha, mukositida, včetně stomatitidy ; zřídka - perforace gastrointestinálního traktu.
Z hepatobiliárního systému: velmi často - zvýšená aktivita ACT, ALT, zvýšená aktivita alkalické fosfatázy; často - zvýšení koncentrace bilirubinu.
Ze strany ledvin: selhání ledvin .
Z dýchacího systému: intersticiální plicní onemocnění, dušnost.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s užíváním nintedanibu byly průjem, nauzea a zvracení, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, úbytek hmotnosti a zvýšené jaterní enzymy.
Poruchy metabolismu a výživy: často - ztráta chuti k jídlu, hubnutí.
Ze strany cév: zřídka - zvýšený krevní tlak.
Z gastrointestinálního traktu: velmi často - průjem, nevolnost, bolest břicha; často - zvracení.
Z hepatobiliárního systému: velmi často - zvýšené hladiny jaterních enzymů; často - zvýšená aktivita ALT, ACT, zvýšená aktivita GGT; zřídka - zvýšení aktivity alkalické fosfatázy, zvýšení koncentrace bilirubinu.
Terapie pacientů s IPF nintedanibem byla hodnocena ve 3 randomizovaných kontrolovaných studiích. Cílem studie TOMORROW I (fáze II) bylo prozkoumat účinnost a bezpečnost, ve které byly srovnávány 4 různé dávky léku (50, 100, 150 a 150 mg 2krát denně) s placebem. Mezi těmito skupinami nebyl žádný rozdíl v úmrtnosti. Procento pacientů s poklesem FVC o více než 10 % za 12 měsíců sledování bylo nižší ve skupině s nejvyšší dávkou nintedanibu 150 mg 2x denně (p = 0,004), u ostatních dávek se nelišilo oproti s placebem. Pacienti léčení nintedanibem v jakékoli dávce zaznamenali méně exacerbací IPF (poměr rizika 0,16; 95% CI 0,04–0,70).
Studie INPULSIS-1 a INPULSIS-2 byly 2 zrcadlově randomizované kontrolované studie fáze III s celkem 1066 pacienty, kteří dostávali nintedanib 150 mg dvakrát denně nebo placebo v poměru 3:2. Do studie byli zahrnuti i pacienti s projevy emfyzému na HRCT a poměrem usilovného výdechového objemu v 1 s/FVC ≥ 0,7 a pacienti s možnou AIP (bez „voštinové plíce“) a bez morfologického potvrzení. Délka sledování v obou studiích byla 52 týdnů. Během sledovaného období zaznamenalo méně pacientů absolutní pokles FVC o více než 10 % (relativní riziko (RR) 1,16; 95% CI 1,06–1,27) během sledovaného období. Navíc upravená průměrná roční míra poklesu FVC byla 114,7 ml ve skupině s nintedanibem a 239,9 ml ve skupině s placebem (rozdíl 125,2 ml, 95% CI 77,7–172,8) (RR 1,07; 95 % CI 1,03–1,11). Ze shromážděných dat ze studií INPULSIS-1 a 2 bylo snížení poklesu FVC o 50 % 109,9 ml/rok (95% interval spolehlivosti CI: 75,9, 144,0) (p < 0,0001).
Studie INPULSIS neprokázaly žádný rozdíl ve schopnosti nintedanibu zpomalit pokles FVC mezi pacienty s klasickou IPF a možnou IPF (tj. pacienty s možným vzorem AIP s trakční bronchiektázií, ale bez důkazu „voštinového plástu“ podle HRCT a bez chirurgické plicní biopsie).
Podskupinové analýzy shromážděných dat INPULSIS prokázaly konzistentní účinek nintedanibu u IPF, nezávisle na pohlaví, věku (< 65 nebo ≥ 65 let), rase (bílí vs. běloch vs. % vs. > 70 %, ≤ 80 % vs. > 80 % ≤ 90 % vs. > 90 %, DLCO (< 40 % vs. > 40 %); použití antirefluxní terapie nebo systémových kortikosteroidů.
V podskupinové post-hoc analýze shromážděných dat INPULSIS 1 a 2 se ukázalo, že množství FVC ztracené ročně u pacientů s idiopatickou plicní fibrózou bylo přibližně stejné u obou pacientů s lépe zachovanou (FVC > 90 % předpokládané) a u pacientů s výraznější (FVC ≤ 90 % predikované poškození plicních funkcí (-224,6 ml/rok, resp. -223,6 ml/rok). Současně nintedanib prokázal zpomalení ročního poklesu FVC, bez ohledu na počáteční závažnosti plicního postižení, vykazující srovnatelný bezpečnostní profil mezi skupinami, což může podpořit myšlenku ve prospěch dřívějšího zahájení terapie u pacientů se zachovanou plicní funkcí [1] .
Souhrnná analýza všech tří studií dospěla k závěru, že léčba nintedanibem snížila riziko exacerbací o 47 % (RR 0,53; 95% CI 0,34–0,83) a riziko úmrtí ze všech příčin o 30 % (RR 0,70, 95% CI 0,46– 1,08), o 38 % (RR 0,62; 95 % CI 0,37–1,06); riziko úmrtí z respiračních příčin a riziko úmrtí během terapie o 43 % (RR 0,57, 95% CI 0,34–0,97; p=0,0274), resp. Snížení mortality bylo také prokázáno u pacientů léčených nintedanibem po prodělané exacerbaci nebo podezření na exacerbaci ve srovnání s pacienty ve skupině s placebem.
V publikované metaanalýze studií tří léků používaných v léčbě IPF (pirfenidon, nintedanib a N-acetylcystein ) bylo prokázáno, že nintedanib významně snížil celkovou i respirační úmrtí. Kromě toho nintedanib významně snížil riziko exacerbací. Tato metaanalýza zahrnovala deset vědeckých článků registrovaných v PROSPERO, 3 847 pacientů s IPF (z toho 2 254 na aktivní léčbě a 1 593 na placebu), včetně studií trvajících minimálně 6 měsíců [2] .
Dosavadní výsledky otevřeného pokračování studií INPULSIS 1 a 2 INPULSIS-ON prokázaly, že efekt terapie je zachován po dlouhou dobu užívání (více než 4 roky), přičemž bezpečnostní profil nintedanib zůstal stejný jako ve studii INPULSIS a žádné nové zprávy o problémech s bezpečností léků.