Sitagliptin

Sitagliptin je perorální hypoglykemický lék . Sitagliptin se také používá v kombinaci s jinými hypoglykemickými léky (např . metforminem nebo thiazolidindiony ) k léčbě diabetes mellitus 2. typu [2] . Užívá se perorálně. Je také dostupný jako jedna tableta jako metformin/sitagliptin.

Mezi časté nežádoucí účinky patří bolesti hlavy, otoky nohou a infekce horních cest dýchacích. Závažné nežádoucí účinky mohou zahrnovat angioedém, nízkou hladinu cukru v krvi, problémy s ledvinami, pankreatitidu a bolesti kloubů. Není však známo, zda je bezpečné užívat během těhotenství nebo kojení. Patří do třídy inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) a působí tak, že zvyšuje produkci inzulínu a snižuje produkci glukagonu ve slinivce břišní.

Sitagliptin byl vyvinut a prodáván společností Merck & Co. a schválen pro lékařské použití ve Spojených státech v roce 2006.

Lékařské použití

Protože sitagliptin je inhibitorem dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4; také známý jako CD26) , transmembránového receptoru exprimovaného na T buňkách, který má kostimulační funkci při aktivaci T buněk, bylo navrženo, aby se sitagliptin používal k prevenci akutní GVHD (graft-versus-host disease). ) po transplantaci alogenních kmenových buněk . [3] [4]

Vedlejší účinky

Nežádoucí účinky sitagliptinu jsou podobné jako u placeba , s výjimkou občasné nevolnosti, příznaků nachlazení a fotosenzitivity. Nezvyšuje riziko průjmu. Mezi placebem a sitagliptinem není významný rozdíl ve výskytu hypoglykémie. Ti, kteří užívají sulfonylureu, mají zvýšené riziko hypoglykémie .

Ve Spojených státech byly vzácně hlášeny případy selhání ledvin a hypersenzitivních reakcí, ale kauzální role sitagliptinu nebyla stanovena.

U lidí léčených sitagliptinem a jinými inhibitory DPP-4 bylo po uvedení na trh učiněno několik hlášení o pankreatitidě (některé fatální) a příbalový leták USA obsahuje varování o tomto účinku, ačkoli příčinná souvislost mezi sitagliptinem a pankreatitidou dosud nebyla prokázána. plně zavedené. Jedna studie s laboratorními potkany publikovaná v roce 2009 dospěla k závěru, že některá možná rizika pankreatitidy nebo rakoviny slinivky břišní by mohla být snížena při použití metforminu. Zatímco však inhibitory DPP-4 prokázaly nárůst takových rizikových faktorů, od roku 2009 nebyl u jedinců užívajících inhibitory DPP-4 hlášen žádný nárůst rakoviny slinivky břišní .

Aktualizované informace o preskripci (srpen 2015) varují, že po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících sitagliptin předložena řada hlášení závažných hypersenzitivních reakcí. Merc poznámky:

Další nežádoucí účinky byly zjištěny během postvalidovaného užívání přípravku JANUVIA samotného a/nebo v kombinaci s jinými antihyperglykemickými látkami. Protože jsou tyto reakce hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není obvykle možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku. Hypersenzitivní reakce zahrnující anafylaxi, angioedém, vyrážku, kopřivku, kožní vaskulitidu a exfoliativní kožní onemocnění včetně Stevens-Johnsonova syndromu; zvýšené hladiny jaterních enzymů; akutní pankreatitida, včetně fatální a nefatální hemoragické a nekrotizující pankreatitidy; zhoršení funkce ledvin, včetně akutního selhání ledvin (někdy vyžadující dialýzu); těžká a invalidizující artralgie; zácpa; zvracení; Bolest hlavy; myalgie; bolest v končetinách; bolesti zad; svědění; pemfigoid.

V roce 2015 FDA přidal nové varování a varování o riziku „těžké a invalidizující“ bolesti kloubů na štítky všech léků inhibitorů DPP-4. Kromě sitagliptinu musí být u dalších inhibitorů DPP-4, jako je saxagliptin, linagliptin a alogliptin, rovněž vyžadováno označení nového varování a upozornění FDA.

Postmarketingové studie identifikovaly 88 případů akutní (včetně hemoragické a nekrotizující) pankreatitidy při užívání sitagliptinu [5] .

Farmakologické působení

Sitagliptin působí tak, že kompetitivně inhibuje enzym dipeptidyl peptidázu 4 ( DPP-4 ). Tento enzym štěpí inkretiny GLP-1 a GIP, gastrointestinální hormony uvolňované v reakci na příjem potravy. Tím, že brání rozkladu GLP-1 a GIP, jsou schopny zvýšit sekreci inzulínu a potlačit uvolňování glukagonu alfa buňkami pankreatu. To vede ke zvýšení hladiny glukózy v krvi. Když se hladiny glukózy v krvi blíží normálu, množství uvolněného inzulínu a potlačeného glukagonu se snižuje, což vede k prevenci „přestřelení“ a následné nízké hladině cukru v krvi (hypoglykémii) pozorované u některých jiných perorálních hypoglykemických látek.

Bylo prokázáno, že sitagliptin snižuje HbA1c přibližně o 0,7 % ve srovnání s placebem. Při použití v monoterapii je o něco méně účinný než metformin. Nezpůsobuje přibírání na váze a má menší hypoglykémii ve srovnání se sulfonylmočovinami. Sitagliptin se doporučuje jako lék druhé volby (v kombinaci s jinými léky) po neúspěšné kombinaci diety/cvičení a metforminu.

Sitagliptin je vysoce selektivní inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) . Lék se liší chemickou strukturou a farmakologickým účinkem od analogů glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) , inzulínu, derivátů sulfonylmočoviny, biguanidů , agonistů receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR-γ), inhibitorů alfa-glykosidázy, analogů amylinu . Inhibicí DPP-4 sitagliptin zvyšuje koncentraci 2 známých hormonů z rodiny inkretinů: GLP-1 a inzulinotropního peptidu závislého na glukóze (GIP). Hormony z rodiny inkretinů se vylučují ve střevě během dne, jejich hladina stoupá v reakci na příjem potravy. Inkretiny jsou součástí vnitřního fyziologického systému pro regulaci homeostázy glukózy. Při normální nebo zvýšené hladině glukózy v krvi přispívají hormony inkretinové rodiny ke zvýšení syntézy inzulínu a také jeho sekrece β-buňkami pankreatu v důsledku intracelulárních signalizačních mechanismů spojených s cyklickým AMP.

GLP-1 také přispívá k potlačení zvýšené sekrece glukagonu pankreatickými α-buňkami. Snížení koncentrace glukagonu na pozadí zvýšení hladiny inzulínu přispívá ke snížení produkce glukózy v játrech, což nakonec vede ke snížení glykémie.

Při nízkých koncentracích glukózy v krvi nejsou pozorovány uvedené účinky inkretinů na uvolňování inzulínu a snížení sekrece glukagonu. GLP-1 a GIP neovlivňují uvolňování glukagonu v reakci na hypoglykémii. Za fyziologických podmínek je aktivita inkretinů omezena enzymem DPP-4, který rychle hydrolyzuje inkretiny za vzniku neaktivních produktů.

Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinů enzymem DPP-4, čímž zvyšuje plazmatické koncentrace aktivních forem GLP-1 a GIP. Zvýšením hladiny inkretinů zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu závislé na glukóze a pomáhá snižovat sekreci glukagonu. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu s hyperglykémií vedou tyto změny v sekreci inzulínu a glukagonu ke snížení hladiny glykovaného hemoglobinu HbA1C a snížení koncentrace glukózy v plazmě, stanovené nalačno a po zátěžovém testu.

U pacientů s diabetes mellitus 2. typu vede užití jedné dávky sitagliptinu k inhibici aktivity enzymu DPP-4 na 24 hodin, což vede ke zvýšení hladiny cirkulujících GLP-1 a GIP inkretinů o 2-3 krát, zvýšení plazmatických koncentrací inzulínu a C-peptidu, snížení koncentrace glukagonu v krevní plazmě, snížení glykémie nalačno, stejně jako snížení glykémie po zátěži glukózou nebo potravinové zátěži.

Dávkování

Uvnitř, bez ohledu na příjem potravy, 100 mg 1krát denně, jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem nebo thiazolidindionem. Při vynechání léku je nutné lék užít ihned, jakmile si pacient vzpomene. Neužívejte dvojnásobnou dávku.

S CC - 30-50 ml / min, plazmatický kreatinin 1,7-3 mg / dl (u mužů), 1,5-2,5 mg / dl (u žen), dávka léku se sníží na 50 mg 1krát denně.

Při CC nižším než 30 ml/min, plazmatickém kreatininu vyšším než 3 mg/dl (u mužů) a více než 2,5 mg/dl (u žen), stejně jako u pacientů v terminálním stadiu CRF vyžadujících hemodialýzu je dávka 25 mg 1 jednou denně (bez ohledu na dobu hemodialýzy).

Výroba drogy

Sitagliptin vyrábí pod obchodním názvem Januvia společnost Merck & Co. [6] .

Poznámky

1. ↑ 12 Herman G.A .; Stevens C., Van Dyck K., Bergman A., Yi B., De Smet M., Snyder K., Hilliard D., Tanen M., Tanaka W., Wang AQ, Zeng W., Musson D., Winchell G., Davies MJ, Ramael S., Gottesdiener KM, Wagner JA Farmakokinetika a farmakodynamika sitagliptinu, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, u zdravých subjektů: výsledky dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií s jednotlivými perorálními dávkami  ( anglicky)  // Clin Pharmacol Ther : deník. - 2005. - prosinec ( roč. 78 , č. 6 ). - str. 675-688 . - doi : 10.1016/j.clpt.2005.09.002 . — PMID 16338283 .
2. ↑ National Prescription Service. Sitagliptin pro diabetes typu 2 (odkaz není k dispozici) (srpen 2010). Získáno 27. srpna 2010. Archivováno z originálu dne 8. dubna 2012. (neurčitý) 
3. ↑ Farag SS et al., (2021). Inhibice dipeptidylpeptidázy 4 pro profylaxi akutního onemocnění štěpu proti hostiteli. N Engl J Med; 384:11-19 doi : 10.1056/NEJMoa2027372
4. ↑ Farag, S.S., Srivastava, S., Messina-Graham, S., Schwartz, J., Robertson, MJ, Abonour, R., ... & Broxmeyer, H. E. (2013). In vivo inhibice DPP-4 ke zvýšení engraftmentu jednojednotkových transplantátů pupečníkové krve u dospělých s hematologickými malignitami. Kmenové buňky a vývoj, 22(7), 1007-1015. PMID 23270493 PMC 3607909 doi : 10.1089/scd.2012.0636
5. ↑ Sitagliptin (prodávaný jako Januvia a Janumet) Archivováno 3. září 2011 na Wayback Machine , podle FDA
6. ↑ Januvia .  (neurčitý) (nedostupný odkaz)

Odkazy

• http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/januvia.htm
• http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3764.htm

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)

A10