Metformin

metformin
metformin
Chemická sloučenina
IUPAC N , N -dimethylimid dikarboimid diamid (a jako hydrochlorid )
Hrubý vzorec C4HnN5 _ _ _ _ _
Molární hmotnost 129,164 g/mol
165,63 g/mol ( HCl )
CAS 657-24-9
PubChem 4091
drogová banka APRD01099
Sloučenina
Klasifikace
Pharmacol. Skupina Hypoglykemické syntetické a jiné látky
ATX A10BA02
MKN-10 E 11
Farmakokinetika
Biologicky dostupný 50–60 %
Poločas rozpadu 6,2 hodiny
Vylučování ledviny
Lékové formy
Tablety , potahované tablety, potahované tablety s prodlouženým uvolňováním.
Způsoby podávání
ústní
Ostatní jména
Bagomet, Glycon, Gliformin, Glucophage ® , Glucophage ® long, Metfogamma, Metformin, Metformin-BMS, Siofor ® , Formin Pliva
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Metformin  je tabletované antidiabetikum ze skupiny biguanidů pro perorální podání (obchodní název Merifatin) . Tento lék se používá při léčbě diabetes mellitus 2. typu , zejména u jedinců s nadváhou a obezitou s normální funkcí ledvin [1] [2] [3] . Probíhá výzkum použití metforminu u gestačního diabetu a syndromu polycystických ovarií . Lék byl také zkoumán pro další onemocnění, u kterých může být důležitým faktorem inzulinová rezistence.

Při správném podávání způsobuje metformin málo vedlejších účinků (mezi nimiž jsou častější gastrointestinální poruchy) a je spojen s nízkým rizikem hypoglykémie . Laktátová acidóza (hromadění kyseliny mléčné v krvi) může být vážným problémem při předávkování a u osob s kontraindikací, jinak ale žádné významné riziko nehrozí. Metformin snižuje LDL cholesterol a triglyceridy a nezpůsobuje nárůst hmotnosti. Jedním z nejvýznamnějších účinků metforminu je významné snížení mortality na komplikace kardiovaskulárních onemocnění u diabetes mellitus. Je na seznamu esenciálních léků Světové zdravotnické organizace spolu s dalším perorálním antidiabetikem, glibenklamidem [4] .

Historie

Metformin byl poprvé popsán ve vědecké literatuře v roce 1922 Emilem Wernerem a Jamesem Bellem jako produkt při syntéze N,N-dimethylguanidinu [5] . V roce 1929 Slotta a Cheche objevili jeho hypoglykemický účinek u králíků a poznamenali, že je to nejúčinnější z biguanidů, které studovali [6] . Tyto výsledky byly zapomenuty, stejně jako další analogy guanidinu, jako je synthalin , v důsledku popularity inzulínu [7] .

Zájem o metformin se však koncem 40. let vrátil. V roce 1950 bylo zjištěno, že metformin, na rozdíl od některých jiných podobných sloučenin, nesnižuje krevní tlak a srdeční frekvenci u zvířat. [8] . Ve stejném roce filipínský lékař Eusebio Garcia [9] použil metformin (nazývaný fluamin ) k léčbě chřipky . Pozoroval, že lék „snižuje hladinu cukru v krvi na fyziologické minimum“ při léčbě pacientů a je netoxický. Garcia také věřil, že metformin má bakteriostatické, antivirové, antimalarické, antipyretické a analgetické účinky [10] . V sérii prací v roce 1954 polský farmakolog Janusz Supniewski [11] nebyl schopen potvrdit většinu těchto účinků, včetně snížení hladiny cukru v krvi, ale pozoroval některé antivirové účinky u lidí [12] [13] .

V nemocnici v Salpêtrière studoval francouzský diabetolog Jean Stern hypoglykemické vlastnosti galeginu ( alkaloid izolovaný z kozí routy ), strukturálně příbuzného metforminu, a pozoroval jeho krátkodobé použití jako antidiabetika před vyvinutím syntalinů [14]. . Později, když pracoval v Aron Laboratories v Paříži, znovu zkoumal hypoglykemickou aktivitu metforminu a několika podobných biguanidů. Stern byl první, kdo se pokusil použít metformin k léčbě diabetes mellitus u lidí; pro tuto drogu vymyslel název „Glucophage“ (francouzsky „ Glucophage “ – „jedlík glukózy“) a své výsledky publikoval v roce 1957 [7] [14] .

Metformin se stal dostupným v British National Formulary v roce 1958 a byl poprvé uveden na trh ve Spojeném království [15] .

Široký zájem o metformin byl obnoven až po stažení ostatních biguanidů z oběhu drog v 70. letech 20. století. Metformin byl schválen v Kanadě v roce 1972 [16] a v USA byl schválen FDA pro léčbu diabetu 2. typu až v roce 1994 [17] . Glucophage, vyráběný v licenci Bristol Myers Squibb , byl prvním obchodním názvem pro metformin, který byl uveden na trh v USA, s účinností od 3. března 1995 [18] . Generika jsou nyní dostupná v několika zemích a metformin se stal nejčastěji předepisovaným antidiabetikem na světě [14] [19] .

Získávání a vlastnosti hmoty

Standardní syntéza metforminu byla poprvé popsána v roce 1922. Vzniká při reakci hydrochloridu dimethylaminu s 2-kyanoguanidinem (dikyandiamidem) při zahřívání: [5] [20] .

V souladu s postupem popsaným v Aronově patentu z roku 1975 [21] a Pharmaceutical  Manufacturing Encyclopedia [22] se v toluenu za chlazení rozpustí ekvimolární množství dimethylaminu a 2-kyanoguanidinu , aby se získal koncentrovaný roztok, a poté se pomalu ekvimolární množství přidá se chlorovodíku . Směs se začne sama od sebe vařit a po ochlazení se vytvoří sraženina hydrochloridu metforminu v 96% výtěžku.

Až do roku 2005 se vědci mylně [23] domnívali, že metformin je v protonované tautomerní formě. Energetický rozdíl mezi správným tautomerem a těmi dříve prezentovanými byl asi 9 kcal/mol. Lék se používá jako metformin hydrochlorid. Struktura posledně jmenovaného byla také vylepšena [24] .

Nedávná publikace popisuje zlepšenou (ekologicky šetrnou, používající pouze několik miligramů činidel a několik kapek rozpouštědla) metodu syntézy metforminu, která zahrnuje pětiminutovou mikrovlnnou reakci [25] .

Farmakodynamika

Metformin snižuje koncentraci glukózy v krvi inhibicí tvorby glukózy ( glukoneogeneze ) v játrech [26] . U pacienta s diabetes mellitus 2. typu je rychlost glukoneogeneze 3x vyšší než je obvyklé. Metformin snižuje tuto míru o více než jednu třetinu [27] . Metformin aktivuje proteinkinázu aktivovanou AMP (AMPK), jaterní enzym, který hraje důležitou roli v signalizaci inzulínu, v energetické rovnováze těla a v metabolismu glukózy a tuků [28] . Pro inhibiční účinek metforminu na glukoneogenezi v játrech je nutná aktivace AMPK [29] . Ve studii publikované v roce 2008 byl mechanismus účinku metforminu popsán podrobněji. Ukázalo se, že aktivace AMPK je nezbytná ke zvýšení exprese proteinu SHP (anglicky S mallh eterodimer p artner ) , který naopak potlačuje expresi fosfoenolpyruvát karboxykinázy a glukózo-6-fosfatázy zapojených do glukoneogeneze [30] . Metformin se často používá ve studiích AICA (anglicky a mino i midazole carbox a mide ) ribonukleotidu jako agonisty AMPK . Mechanismus, kterým biguanidy aktivují AMPK, zůstává nejasný, ale studie ukazují, že metformin zvyšuje cytosolický AMP [31] .

Bylo prokázáno, že metformin má mírný inhibiční účinek na respirační komplex I ; tato vlastnost drogy je zřejmě základem mechanismu jejího účinku [32] .

Kromě potlačení jaterní glukoneogeneze metformin zvyšuje citlivost tkání na inzulín, zvyšuje periferní vychytávání glukózy (fosforylací transportéru GLUT4 ), zvyšuje oxidaci mastných kyselin [33] a snižuje absorpci glukózy z gastrointestinálního traktu . Zvýšení periferní utilizace glukózy může být spojeno se zlepšenou vazbou inzulínu na inzulínové receptory [34] Svou roli v tom pravděpodobně hraje i AMPK, protože podávání metforminu zvyšuje aktivitu AMPK v kosterním svalstvu [35] . Je známo, že AMPK indukuje začlenění GLUT4 do plazmatické membrány, což vede k absorpci glukózy nezávislé na inzulínu. Zdá se, že k některým metabolickým účinkům metforminu dochází prostřednictvím mechanismů nezávislých na AMPK; studie z roku 2008 ukázala, že „metabolické účinky metforminu v srdečním svalu se mohou objevit nezávisle na změnách aktivity AMPK a mohou být zprostředkovány mechanismy závislými na p38 MAPK (anglicky p38 m itogen- a CTtivated proteinkinases ) a PKC “ [ 36] .

Lék snižuje koncentraci TG, cholesterolu a LDL v krevním séru (stanoveno nalačno ) a nemění koncentraci lipoproteinů jiné hustoty. Stabilizuje nebo snižuje tělesnou hmotnost. Při absenci inzulínu v krvi se terapeutický účinek neprojevuje. Nevyvolává hypoglykemické reakce. Zlepšuje fibrinolytické vlastnosti krve potlačením inhibitoru aktivátoru profibrinolysinu ( plazminogenu ) tkáňového typu.

Pomocí terapie metforminem je možné dosáhnout snížení hladiny glukózy o 20 %, obsahu glykosylovaného hemoglobinu o 1,5 %. Samotný metformin snižuje riziko infarktu myokardu a snižuje celkovou úmrtnost v populaci lidí s diabetem 2. typu ve srovnání s jinými léky snižujícími hladinu glukózy v krvi (pioglitazon, akarbóza, sulfonylmočovina ), stejně jako ve srovnání s dietou , inzulínem nebo placebem . typu („insulin-independent“), což bylo prokázáno v systematickém přehledu 29 klinických studií publikovaných v Cochrane Collaboration v roce 2005 (zdroj dokta.ru , část o metforminu).

Farmakokinetika

Absolutní biologická dostupnost (na lačno) je 50–60 %, příjem s jídlem snižuje Cmax o 40 % a zpomaluje její dosažení o 35 minut [37] [38] . Maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během jedné až tří hodin (1,81–2,69 h) s okamžitým uvolňováním metforminu a čtyř až osmi hodin s formou s prodlouženým uvolňováním [37] [38] . Vazba metforminu na plazmatické proteiny je zanedbatelná, o čemž svědčí velmi vysoký distribuční objem (654 ± 358 l po jedné dávce 850 mg). Stabilního účinku je obvykle dosaženo po jednom až dvou dnech [37] .

Metformin není metabolizován. Z těla se vylučuje močí v nezměněné podobě tubulární sekrecí; metformin není detekován v plazmě do 24 hodin po jednorázové dávce [37] [39] . Průměrný poločas v plazmě je 6,2 hodiny (počáteční T 1/2  - od 1,7 do 3 hodin, konečný - od 9 do 17 hodin) [37] . Metformin je distribuován (a možná akumulován) v erytrocytech s mnohem delším poločasem: 17,6 hodin [37] (ve studii s jednorázovou dávkou u nediabetiků byly hlášeny hodnoty v rozmezí 18,5–31,5 hodiny) [39] .

Absorpce  - 48-52%. Rychle se vstřebává v gastrointestinálním traktu. Plazmatická koncentrace nepřesahuje 1 μg / ml (během 24-48 hodin).

Indikace

Léčba diabetes mellitus

Hlavním účelem metforminu je léčba diabetu 2. typu , zejména u lidí s nadváhou . V této skupině během 10 let léčby metformin snížil riziko komplikací diabetu a celkovou mortalitu asi o 30 % ve srovnání s inzulínem a léky na bázi sulfonylurey ( glibenklamid a chlorpropamid ) a asi o 40 % ve srovnání se skupinou, která dostávala pouze dietní doporučení [40 ] . Tyto rozdíly přetrvávají u pacientů, kteří byli sledováni po dobu 5–10 let po studii [41] . Vzhledem k tomu, že intenzivní kontrola hladiny glukózy v krvi metforminem snižuje riziko diabetu souvisejících s diabetem u pacientů s nadváhou a je spojena s menším přírůstkem hmotnosti a menším počtem hypoglykemických epizod než ve skupině léčené inzulínem a deriváty sulfonylurey, může být metformin u těchto pacientů lékem volby [40] [42] .

Metformin má nižší riziko hypoglykémie než léky na bázi sulfonylurey [43] [44] , i když k němu někdy dochází při intenzivním cvičení, při deficitu kalorií nebo při použití s ​​jinými hypoglykemickými léky [45] [46] . Metformin také není spojen s přírůstkem hmotnosti a mírně snižuje hladiny LDL a triglyceridů [43] [44] .

Kromě toho může být použit v komplexní terapii s jinými léky při léčbě obezity .

Experimentální hodnoty

Metformin se stále více používá při léčbě syndromu polycystických ovarií (PCOS) [47] , nealkoholického ztučnění jater [48] a předčasné puberty [49]  , dalších onemocnění, která se projevují inzulinovou rezistencí. Tyto indikace jsou stále považovány za experimentální. Přínos metforminu u nealkoholického ztučnění jater nebyl široce studován; [50] i když některé randomizované kontrolované studie zjistily významné zlepšení s jeho použitím, důkazy jsou stále nedostatečné [51] [52] .

Prediabetes

Léčba metforminem u lidí s rizikem rozvoje diabetu 2. typu může snížit pravděpodobnost rozvoje onemocnění, ačkoli intenzivní cvičení a úprava stravy jsou pro tento účel mnohem vhodnější. Ve velké americké studii známé jako Diabetes Prevention Program byli účastníci rozděleni do skupin. Jedna skupina dostávala placebo , další dostávala metformin a třetí dostávala rady ohledně změn životního stylu; všichni tři byli sledováni v průměru tři roky. Program intenzivního životního stylu zahrnoval 16 lekcí o dietě a cvičení; pacientům byl stanoven cíl snížení tělesné hmotnosti o 7 % a fyzická aktivita alespoň 150 minut týdně. Výskyt diabetes mellitus byl o 58 % nižší ve skupině s úpravou životního stylu a o 31 % nižší ve skupině s metforminem. U mladších lidí s vyšším indexem tělesné hmotnosti nebyla změna životního stylu účinnější než metformin a u starších lidí s nízkým indexem tělesné hmotnosti nebyl metformin v prevenci diabetes mellitus o nic lepší než placebo [53] . Po deseti letech byl výskyt diabetes mellitus o 34 % nižší ve skupině s úpravou životního stylu a o 18 % nižší ve skupině s metforminem [54] . Není jasné, zda metformin zpomalil progresi prediabetu do diabetes mellitus (skutečný preventivní účinek), nebo zda snížení rizika rozvoje diabetu bylo způsobeno pouze jeho hypoglykemickým účinkem (účinek léčby) [55] .

Syndrom polycystických vaječníků

Antidiabetická terapie byla navrhována od konce 80. let 20. století jako léčba syndromu polycystických ovarií (PCOS), při kterém se často vyskytuje inzulinová rezistence [56] . Použití metforminu u PCOS bylo poprvé hlášeno v roce 1994 v malé studii provedené na University of the Andes ve Venezuele [57] [58] . Britský National Institutes of Health v roce 2004 doporučil metformin ženám s PCOS a indexem tělesné hmotnosti nad 25 k léčbě anovulace a neplodnosti , když jiná léčba selhala [59] . Dvě velké klinické studie provedené v letech 2006–2007 však přinesly převážně negativní výsledky: metformin nebyl u PCOS účinnější než placebo a kombinace metforminu a klomifenu nebyla účinnější než samotný klomifen [60] [61] . S ohledem na to následující přehledy zaznamenaly, že velké randomizované kontrolované studie obecně nepotvrdily slib terapie navržené v prvních malých studiích. Mezinárodní doporučení pro klinickou praxi nedoporučují metformin jako léčbu první linie PCOS [62] nebo vůbec ne, s výjimkou žen s poruchou glukózové tolerance [63] . Pokyny navrhují klomifen jako lék první volby a zdůrazňují význam změn životního stylu nezávisle na lékařské léčbě.

Případně systematický přehled čtyř srovnávacích studií metforminu a klomifenu zjistil, že jsou stejně účinné při léčbě neplodnosti [64] . Redakční rada BMJ poznamenala, že čtyři studie prokázaly pozitivní výsledky s metforminem u pacientů, u kterých klomifen selhal, a navrhla, aby byl metformin použit jako léčba druhé volby, když léčba klomifenem selže [65] . Další přehled doporučil metformin jako lék první volby, protože má pozitivní vliv nejen na anovulaci, ale také na inzulínovou rezistenci, hirsutismus a obezitu, které jsou často spojeny s PCOS [66] . Rozsáhlý přehled 27 randomizovaných klinických studií Cochrane Collaboration zjistil, že metformin zlepšil ovulaci a těhotenství, zejména v kombinaci s klomifenem, ale nebylo to spojeno se zvýšením počtu živě narozených dětí [67] .

Nedávné studie ukázaly, že metformin může snížit riziko předčasného porodu a pozdního spontánního potratu u pacientek se syndromem polycystických ovarií, ale tento lék neovlivňuje riziko rozvoje gestačního diabetu [68] .

Během studií bylo zjištěno, že riziko pozdního samovolného potratu (ve druhém trimestru těhotenství) a předčasného porodu (před 37. týdnem) je u pacientek léčených metforminem přibližně dvakrát nižší. Pouze 9 žen (5 %) z 211 dokončených klinických studií ve skupině s metforminem nedokázalo vydržet těhotenství. V kontrolní skupině to bylo 10 % (23 účastníků z 223 osob). Do studie bylo zařazeno celkem 487 pacientů [69] .

Gestační diabetes

Několik přehledových a randomizovaných kontrolovaných studií ukázalo, že metformin je při léčbě gestačního diabetu stejně účinný a bezpečný jako inzulin [70] [71] [72] a malé case-control studie dospěly k závěru, že děti matek léčených metforminem namísto inzulín může být zdravější v novorozeneckém období [73] . Existují však určité obavy ohledně dosud publikovaných studií a stále chybí důkazy o dlouhodobé bezpečnosti metforminu pro matku a dítě [74] .

Výzkumné nálezy

Velká případová a kontrolní studie provedená v MD Anderson Cancer Center ukázala, že metformin může chránit před rakovinou slinivky . Riziko rakoviny slinivky břišní u subjektů, které užívaly metformin, bylo o 62 % nižší než u účastníků studie, kteří jej neužívali, a u subjektů, které dostávaly inzulín nebo léky na bázi sulfonylmočoviny, bylo zjištěno 5násobné zvýšení a 2,5násobné zvýšení rizika. rozvoje rakoviny slinivky břišní ve srovnání s účastníky, kteří nedostali nic [75] . Studie však měla určitá omezení a důvod tohoto snížení rizika je stále nejasný [75] . Observační studie provedené na University of Dundee prokázaly 25–37% snížení výskytu rakoviny u diabetiků léčených metforminem [76] [77] .

Několik epidemiologických a případových studií ukázalo, že diabetici užívající metformin mohou mít nižší riziko vzniku rakoviny ve srovnání s těmi, kteří užívají jiná antidiabetika. Důvody tohoto jevu zůstávají nejasné a výsledky vyžadují potvrzení v kontrolovaných studiích [78] .

Jedna randomizovaná kontrolovaná studie ukázala, že metformin může snížit přírůstek hmotnosti u pacientů užívajících atypická antipsychotika , zejména v kombinaci se změnami životního stylu (trénink, dieta a cvičení) [79] .

V experimentu Národního institutu pro studium stárnutí prodloužily myši léčené relativně nízkými dávkami metforminu délku života o 5,83 % ve srovnání s normálním stavem, zatímco nástup nemocí souvisejících s věkem byl opožděn. Současně se ukázalo, že vyšší dávky jsou toxické a průměrná délka života myší, kterým byly podávány, byla nízká [80] .

Kontraindikace

Metformin je kontraindikován u lidí s jakýmkoli stavem, který může zvýšit riziko rozvoje laktátové acidózy, včetně onemocnění ledvin ( hladiny kreatininu vyšší než 150 µmol/l (1,7 mg/dl) [81] , i když se jedná o podmíněný limit), plic a játra , alkoholismus . Podle výrobců srdeční selhání , zejména nestabilní nebo akutní městnavé srdeční selhání, zvyšuje riziko laktátové acidózy při užívání metforminu [82] . Systematický přehled kontrolovaných klinických studií v roce 2007 však zjistil, že metformin je jediným antidiabetikem, které je neškodné u lidí se srdečním selháním a že může snížit mortalitu ve srovnání s jinými antidiabetiky [83] .

Doporučuje se dočasně vysadit metformin dva dny před jakýmkoli radiografickým vyšetřením se zavedením jodovaného kontrastu (například CT nebo kontrastní angiografie ), protože kontrastní látka může dočasně snížit funkci ledvin, nepřímo vést k laktátové acidóze a způsobit retenci metforminu v těle [84] [85] . Doporučuje se, aby léčba metforminem byla obnovena až o dva dny později, až se funkce ledvin obnoví [84] [85] .

Dále kontraindikace: hypersenzitivita , hyperglykemické kóma , ketoacidóza , akutní infarkt myokardu , dehydratace , hypokalorická dieta (méně než 1000 kcal/den), laktátová acidóza (včetně anamnézy ), těhotenství , kojení .

Pozor

Věk nad 60 let, vykonávání těžké fyzické práce (zvýšené riziko vzniku laktátové acidózy).

Vedlejší účinky

Gastrointestinální

Nejčastějšími vedlejšími účinky metforminu jsou gastrointestinální poruchy, včetně „kovové“ chuti v ústech, snížená chuť k jídlu , průjem , střevní kolika, nevolnost , zvracení a plynatost ; Metformin je častěji spojován s gastrointestinálními vedlejšími účinky než většina ostatních antidiabetik [44] .

V klinické studii 286 pacientů hlásilo 53,2 % ze 141 účastníků, kteří dostávali metformin s okamžitým uvolňováním, průjem ve srovnání s 11,7 % ve skupině s placebem a 25,5 % uvádělo výskyt nevolnosti, zvracení, ve srovnání s 8,3 % ve skupině s placebem [86]. .

Gastrointestinální porucha může pacientovi způsobit vážné nepohodlí; vyskytuje se častěji při prvním podání metforminu nebo při zvýšení dávky. Nepohodlí se lze často vyhnout tím, že začnete s nízkou dávkou (1-1,7 g denně) a postupně dávku budete zvyšovat. Gastrointestinální poruchy po dlouhodobém neustálém užívání se vyskytují méně často.

Dlouhodobé užívání metforminu bylo spojeno se zvýšenými hladinami homocysteinu [87] a malabsorpcí vitaminu B 12 [88] [89] . Vysoké dávky a dlouhodobé užívání jsou spojeny se zvýšeným výskytem nedostatku vitaminu B 12 [90] a někteří výzkumníci doporučují včasnou detekci a prevenci takových stavů [91] .

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza  je nejzávažnějším vedlejším účinkem biguanidů. Phenformin , další biguanid, byl stažen z farmakologického trhu kvůli vysokému riziku laktátové acidózy (40-64 případů na milion osoboroků ). Metformin je však bezpečnější než fenformin [92] . Tato komplikace je u metforminu velmi vzácná a naprostá většina těchto případů je spojena se souběžnými stavy, jako je porucha funkce jater nebo ledvin [93] .

Vychytávání laktátu játry je s metforminem sníženo, protože laktát je substrátem pro jaterní glukoneogenezi, proces, který metformin inhibuje. U zdravých jedinců je tento malý přebytek jednoduše odstraněn jinými mechanismy (včetně vstřebávání ledvinami, když není narušena jejich funkce) a dochází k mírnému zvýšení hladiny laktátu v krvi. [43] Při zhoršené funkci ledvin je však odstraňování metforminu a laktátu sníženo, což vede ke zvýšení jejich hladiny v krvi a v konečném důsledku způsobuje laktátovou acidózu v důsledku hromadění kyseliny mléčné. Protože metformin snižuje jaterní absorpci laktátu, jakýkoli stav, který může způsobit laktátovou acidózu, je kontraindikací jeho použití. Nejčastějšími příčinami zvýšené tvorby kyseliny mléčné jsou: alkoholismus (v důsledku vyčerpání zásob NAD + ), srdeční selhání a respirační onemocnění (v důsledku nedostatečného okysličení tkání); onemocnění ledvin je nejčastější příčinou poruchy vylučování kyseliny mléčné [94] .

Kromě toho se předpokládá, že metformin zvyšuje tvorbu laktátu v tenkém střevě ; to by mohlo potenciálně přispět k rozvoji laktátové acidózy u pacientů s rizikovými faktory [26] . Klinický význam tohoto jevu však není znám a riziko laktátové acidózy související s metforminem je nejčastěji připisováno snížené jaterní absorpci spíše než zvýšené tvorbě v tenkém střevě [43] [94] [95] .

Jiné vedlejší účinky

Bylo také zjištěno, že metformin snižuje krevní hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu u pacientů s hypotyreózou [96] a snižuje hladiny testosteronu u mužů [97] [98] . Klinický význam těchto změn není dosud znám. Pokud jste alergický na lék, je možná kožní vyrážka . V ojedinělých případech se rozvíjí megaloblastická anémie [99] .

V případě nežádoucích účinků je třeba snížit dávku nebo přerušit podávání léku.

Interakce

Blokátor H2-histaminových receptorů cimetidin vede ke zvýšení plazmatické koncentrace metforminu v důsledku snížení jeho vylučování z těla ledvinami [100] , protože metformin a cimetidin jsou z těla vylučovány tubulární sekrecí, pak, konkrétně kationtová (kladně nabitá) forma cimetidinu může soutěžit s metforminem o stejný transportní mechanismus [37] . Malá, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie ukázala, že cefalexin také zvýšil hladiny metforminu stejným mechanismem. K podobnému účinku může teoreticky vést jakýkoli jiný kationtový lék ( amilorid , digoxin , morfin , prokainamid , chinidin , chinin , ranitidin , triamteren a vankomycin ) [37] . Neslučitelné s ethanolem (laktátová acidóza). Buďte opatrní při jmenování v kombinaci s nepřímými antikoagulancii . Účinek zvyšují sulfonylmočoviny, inzulín, akarbóza , inhibitory MAO, oxytetracyklin , ACE inhibitory , klofibrát , cyklofosfamid a salicyláty. Při současném užívání s kortikosteroidy, perorálními hormonálními kontraceptivy , epinefrinem , glukagonem , hormony štítné žlázy , deriváty fenothiazinu , thiazidovými diuretiky , deriváty kyseliny nikotinové je možné snížit hypoglykemický účinek metforminu. Nifedipin zvyšuje absorpci, C max , zpomaluje vylučování.

Dávkovací režim

Uvnitř, během jídla nebo bezprostředně po jídle, pacienti, kteří nedostávají inzulín - 1 g (2 tablety) 2krát denně po dobu prvních 3 dnů nebo 500 mg 3krát denně, poté od 4 do 14 dnů - 1 g 3krát den; po 15 dnech lze dávku snížit s ohledem na obsah glukózy v krvi a moči . Udržovací denní dávka je 1-2 g. Zpomalující tablety ( 850 mg) se užívají 1 ráno a 1 večer. Maximální denní dávka je 3 g. Při současném použití inzulinu v dávce nižší než 40 IU / den je dávkovací režim metforminu stejný, přičemž dávku inzulinu lze postupně snižovat (o 4-8 IU / den každý druhý den). Při dávkách inzulinu vyšších než 40 U/den vyžaduje použití metforminu a snížení dávky inzulinu velkou opatrnost a provádí se v nemocnici [101] .

Předávkování

Pětiletý přehled zpráv o úmyslném a náhodném předávkování metforminem ukázal, že závažné nežádoucí účinky byly vzácné, ačkoli riziko bylo vyšší u starších pacientů [102] . Podobná studie, kde byly hlášené případy předávkování analyzovány v Texas Poison Control Center v letech 2000 až 2006, zjistila, že dávky vyšší než 5 g často způsobily vážné zdravotní následky u dospělých [103] . V lékařské literatuře byly popsány případy přežití po úmyslném předávkování až 63 g metforminu [104] . Smrtelné případy předávkování jsou vzácné, ale vyskytují se [105] [106] [107] . U zdravých dětí nezpůsobují dávky nižší než 1 700 mg významné toxické účinky [108] .

Nejčastějšími příznaky předávkování jsou nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, tachykardie , ospalost a vzácně hypoglykémie nebo hyperglykémie [103] [106] . Hlavní potenciálně život ohrožující komplikací předávkování metforminem je laktátová acidóza, která vede k akumulaci laktátu v těle [109] [110] . Pacienti se známkami laktátové acidózy vyžadují okamžitou hospitalizaci. Pro předávkování metforminem neexistuje žádné specifické antidotum. U laktátové acidózy lze zpočátku použít roztok hydrogenuhličitanu sodného , ​​i když se nedoporučují velké dávky, protože to může zvýšit intracelulární acidózu [107] . Acidóza, která nereaguje na hydrogenuhličitan sodný, vyžaduje standardní hemodialýzu nebo kontinuální veno-venózní hemofiltraci . Navíc, vzhledem k nízké molekulové hmotnosti metforminu a jeho nedostatečné vazbě na plazmatické proteiny, jsou tyto metody vysoce účinné při odstraňování metforminu z plazmy , čímž zabraňují další akumulaci laktátu [111] [112] [113] .

Stanovením hladiny metforminu v plazmě nebo séru je možné sledovat léčbu, potvrdit diagnózu předávkování u hospitalizovaných pacientů nebo při forenzním vyšetření ke zjištění příčiny smrti. Koncentrace metforminu v krvi nebo plazmě je zpravidla 1-4 mg / l u osob užívajících lék pro terapeutické účely, 40-120 mg / l u osob s předávkováním a 80-200 mg / l u úmrtí. . Obvykle se používají chromatografické metody [114] [115] .

Při dávce 85 g metforminu se hypoglykémie nerozvinula, i když se za stejných podmínek rozvinula laktátová acidóza, která může být způsobena i předávkováním metformin-hydrochloridem nebo souběžnými rizikovými faktory. Časnými příznaky laktátové acidózy jsou horečka, bolest břicha, myalgie, později tachypnoe , závratě, poruchy vědomí a může se objevit kóma.

Speciální pokyny

Léčba vyžaduje sledování funkce ledvin ; stanovení laktátu v plazmě by mělo být prováděno nejméně 2krát ročně, stejně jako s výskytem myalgie. S rozvojem laktátové acidózy by měl být metformin okamžitě ukončen. Jmenování s rizikem dehydratace se nedoporučuje. Velké chirurgické zákroky a poranění, rozsáhlé popáleniny , infekční onemocnění s horečkou mohou vyžadovat vysazení perorálních hypoglykemických léků a jmenování inzulínu. Při kombinované léčbě deriváty sulfonylmočoviny je nutné pečlivé sledování koncentrací glukózy v krvi . Kombinované použití s ​​inzulínem se doporučuje v nemocnici.

Poznámky

  1. ↑ Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). "Kontrola glukózy: perorální terapie" PDF  (100 KB) . In: Global Guideline for Type 2 Diabetes Archived 13. června 2011 na Wayback Machine . Brusel: Mezinárodní diabetologická federace, 35.-8. Staženo 6. listopadu 2007.
  2. ↑ Národní spolupracující centrum pro chronické stavy. Diabetes 2. typu: národní klinická směrnice pro léčbu v primární a sekundární péči (aktualizace  ) . - London: Royal College of Physicians, 2008. - S. 86. - ISBN 9781860163333 . Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Datum přístupu: 12. prosince 2010. Archivováno z originálu 26. června 2013. 
  3. ↑ American Diabetes Association . Standardy lékařské péče při cukrovce—2009  (anglicky)  // Diabetes Care : deník. - 2009. - Sv. 32 Pružný 1 . - P.S13-61 . - doi : 10.2337/dc09-S013 . — PMID 19118286 .
  4. ↑ (březen 2010) WHO Model List of Essential Medicines PDF  (433 KB) , 16. vydání, Světová zdravotnická organizace , str. 24. Staženo 22. prosince 2010.
  5. ↑ 1 2 Werner E., Bell J. Příprava methylguanidinu a ββ-dimethylguanidinu interakcí dikyanodiamidu a methylamonium a dimethylamoniumchloridů  //  J Chem Soc, Transactions: journal. - 1921. - Sv. 121 . - S. 1790-1795 . - doi : 10.1039/CT9222101790 .
  6. ↑ Viz Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) KH Slotta, R. Tschesche. Uber Biguanid. II. Die Blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides  (německy)  // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft B: Abhandlungen: časopis. - 1929. - Bd. 62 . - S. 1398-1405 . - doi : 10.1002/cber.19290620605 .
  7. ↑ 1 2 Metformin—život začíná v 50: Sympozium pořádané u příležitosti 43. výročního zasedání Evropské asociace pro studium diabetu, Amsterdam, Nizozemsko, září 2007  //  The British Journal of Diabetes & Vascular disease : časopis / Campbell IW. - 2007. - Sv. 7 . - str. 247-252 . - doi : 10.1177/14746514070070051001 .
  8. ↑ Dawes GS, Mott JC Oběhové a dýchací reflexy způsobené aromatickými guanidiny   // Br J Pharmacol Chemother : deník. - 1950. - březen ( 5. díl , č. 1 ). - str. 65-76 . — PMID 15405470 .
  9. ↑ O Eusebio Y. Garcia, viz: Carteciano J. Search for DOST-NRCP Dr. Cena Eusebio Y. Garcia (nedostupný odkaz) . Filipínské ministerstvo vědy a technologie (2005). Získáno 5. prosince 2009. Archivováno z originálu dne 27. srpna 2011. 
  10. ↑ Citováno z Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) Garcia EY Fluamine, nové syntetické analgetikum a lék proti chřipce  //  J Philippine Med Assoc: journal. - 1950. - Sv. 26 . - str. 287-293 .
  11. ↑ O Januszi Supniewskim viz: Wołkow PP, Korbut R. Farmakologie na Jagellonské univerzitě v Krakově, krátký přehled přínosu globální vědy a kardiovaskulárního výzkumu za 400 let historie  //  J Physiol Pharmacol : journal. - 2006. - Duben ( sv. 57 Suppl 1 ). - str. 119-136 . — PMID 16766803 . Archivováno z originálu 24. října 2009. Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Datum přístupu: 11. prosince 2010. Archivováno z originálu 24. října 2009. 
  12. ↑ Viz Chemical Abstracts, v.52, 22272 (1958) SUPNIEWSKI J., CHRUSCIEL T. [N-dimethyl-di-guanid a jeho biologické vlastnosti.]  (polsky)  // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 1954. - T. 2 . - S. 1-15 . — PMID 13269290 .
  13. ↑ Citováno z Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) Supniewski J., Krupinska, J. [Účinek biguanidových derivátů na experimentální kravské neštovice u králíků.]  (fr.)  // Bulletin de l'Academie Polonaise des Sciences, Classe 3: Matematika, Astronomie, Fyzika, Chimie, Geologie a Geologie. - 1954. - T. 2 (třída II) . - S. 161-165 .
  14. ↑ 1 2 3 Bailey CJ, Den C. Metformin: jeho botanické pozadí  (nespecifikováno)  // Practical Diabetes International. - 2004. - T. 21 , č. 3 . - S. 115-117 . - doi : 10.1002/pdi.606 .  (nedostupný odkaz)
  15. ↑ Hadden DR Goat's rue - Francouzský šeřík - Ital Fitch - Španělský vičák: gallega officinalis a metformin: spojení Edinburghu   // JR Coll Physicians Edinb : deník. - 2005. - říjen ( roč. 35 , č. 3 ). - S. 258-260 . — PMID 16402501 .
  16. ↑ Lucis OJ Stav metforminu v Kanadě  (nedefinováno)  // Can Med Assoc J. - 1983. - Leden ( roč. 128 , č. 1 ). - S. 24-6 . — PMID 6847752 .
  17. ↑ US Food and Drug Administration (30. prosince 1994). FDA schvaluje nový lék na cukrovku . Tisková zpráva . Archivováno z originálu 29. září 2007. Získáno 2007-01-06 .
  18. ↑ Historie označení a schválení GLUCOPHAGE. US Food and Drug Administration . Získáno 8. ledna 2007. Data jsou k dispozici ke stažení na webových stránkách FDA .
  19. ↑ Top 200 generických léků podle celkového počtu předepsaných léků PDF  (71,7 KB) . Drogová témata (17. června 2010). Staženo 2. září 2010.
  20. ↑ Shapiro SL, Parrino VA, Freedman L. Hypoglykemická činidla. I Chemické vlastnosti β-fenethylbiguanidu.  Nové hypoglykemické činidlo  // J Am Chem Soc : deník. - 1959. - Sv. 81 , č. 9 . - str. 2220-2225 . - doi : 10.1021/ja01518a052 .
  21. ↑ Procédé de preparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide  (fr.)  // Patent FR 2322860. - 1975.
  22. ↑ Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia  ) . — 3. — Norwich, NY: William Andrew, 2007. — Sv. 3. - S. 2208. - ISBN 0-8155-1526-X .
  23. ↑ Bharatam P.V., Patel D.S., Iqbal P.,. Farmakoforické vlastnosti derivátů biguanidů: elektronická a strukturní analýza   // J Med Chem : deník. - 2005. - Sv. 48 , č. 24 . - str. 7615-7622 . doi : 10.1021 / jm050602z .
  24. ↑ Patel DS, Bharatam PV Novel N(L)2 species se dvěma osamocenými páry na dusíku: systémy isoelektronické na karbodikarbeny  // Chem  Commun : deník. - 2009. - Ne. 9 . - S. 1064-1066 . - doi : 10.1039/b816595e .
  25. ↑ Anvar Shalmashi. Nová cesta k hydrochloridu metforminu (hydrochlorid N,N-dimethylimidodikarbonimidic diamidu)  Synthesis  // Molbank : deník. - 2008. Archivováno 4. března 2016.
  26. ↑ 1 2 Kirpichnikov D., McFarlane SI, Sowers JR Metformin  : aktualizace  // Ann Intern Med : deník. - 2002. - Sv. 137 , č. 1 . - str. 25-33 . — PMID 12093242 .
  27. ↑ Hundal R., Krssak M., Dufour S., Laurent D., Lebon V., Chandramouli V., Inzucchi S., Schumann W., Petersen K., Landau B., Shulman G. Mechanismus, kterým metformin snižuje glukózu produkce u diabetu 2. typu  //  Diabetes : journal. - 2000. - Sv. 49 , č. 12 . - S. 2063-2069 . - doi : 10.2337/diabetes.49.12.2063 . — PMID 11118008 .
  28. ↑ Towler MC, Hardie DG AMP-aktivovaná proteinkináza v metabolické kontrole a signalizaci inzulínu  //  Circ Res : deník. - 2007. - Sv. 100 , č. 3 . - str. 328-341 . - doi : 10.1161/01.RES.0000256090.42690.05 . — PMID 17307971 .
  29. ↑ Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M. , Goodyear L., Moller D. Role AMP-aktivované proteinkinázy v mechanismu účinku metforminu  // J Clin  Invest : deník. - 2001. - Sv. 108 , č. 8 . - S. 1167-1174 . - doi : 10.1172/JCI13505 . — PMID 11602624 .
  30. ↑ Kim YD, Park KG, Lee YS a kol. Metformin inhibuje jaterní glukoneogenezi prostřednictvím AMP-aktivované proteinkinázy závislé regulace osiřelého jaderného receptoru SHP  //  Diabetes: journal. - 2008. - Sv. 57 , č. 2 . - str. 306-314 . - doi : 10.2337/db07-0381 . — PMID 17909097 .
  31. ↑ Zhang L., He H., Balschi JA  Metformin a fenformin aktivují proteinkinázu aktivovanou AMP v srdci zvýšením koncentrace cytosolického AMP  // American Physiological Society : deník. - 2007. - Sv. 293 , č.p. 1 . - S. H457-66 . - doi : 10.1152/ajpheart.00002.2007 . — PMID 17369473 .
  32. ↑ Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Buněčné a molekulární mechanismy metforminu: přehled   // Clinical Science ( Londýn) : deník. - 2012. - březen ( roč. 122 , č. 6 ). - str. 253-270 . - doi : 10.1042/CS20110386 . — PMID 22117616 .
  33. ↑ Collier CA, Bruce CR, Smith AC, Lopaschuk G., Dyck DJ Metformin působí proti inzulínem indukovanému potlačení oxidace mastných kyselin a stimulaci ukládání triacylglycerolů v kosterním svalu hlodavců  // American Physiological  Society : deník. - 2006. - Sv. 291 , č.p. 1 . -P.E182 - E189 . - doi : 10.1152/ajpendo.00272.2005 . — PMID 16478780 .
  34. ↑ Bailey CJ, Turner R.C. Metformin   // N Engl J Med  : journal. - 1996. - Sv. 334 , č.p. 9 . - str. 574-579 . - doi : 10.1056/NEJM199602293340906 . — PMID 8569826 .
  35. ↑ Musi N., Hirshman M.F., Nygren J., et al. Metformin zvyšuje aktivitu proteinkinázy aktivované AMP v kosterním svalu subjektů s diabetem 2. typu  //  Diabetes: journal. - 2002. - Sv. 51 , č. 7 . - S. 2074-2081 . - doi : 10.2337/diabetes.51.7.2074 . — PMID 12086935 .
  36. ↑ Saeedi R., Parsons HL, Wambolt RB a kol. Metabolické účinky metforminu v srdci mohou nastat mechanismy nezávislými na AMPK  // American Physiological  Society : deník. - 2008. - Sv. 294 , č.p. 6 . - P. H2497-506 . - doi : 10.1152/ajpheart.00873.2007 . — PMID 18375721 .
  37. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Bristol-Myers Squibb. Glucophage® (tablety hydrochloridu metforminu) Informace na štítku . US Food and Drug Administration (27. srpna 2008). Získáno 8. prosince 2009. Archivováno z originálu 30. ledna 2012.
  38. ↑ 1 2 Heller JB Předávkování metforminem u psů a koček  (neurčité)  // Veterinární lékařství. - 2007. - č. duben . - S. 231-233 . Archivováno z originálu 23. října 2007. Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Datum přístupu: 12. prosince 2010. Archivováno z originálu 23. října 2007. 
  39. ↑ 1 2 Robert F., Fendri S., Hary L., Lacroix C., Andréjak M., Lalau JD Kinetika plazmového a erytrocytárního metforminu po akutním podání u zdravých jedinců  (anglicky)  // Diabetes Metab : journal. - 2003. - Červen ( roč. 29 , č. 3 ). - str. 279-283 . — PMID 12909816 .
  40. ↑ 1 2 Vliv intenzivní kontroly krevního cukru metforminem na komplikace u pacientů s nadváhou a diabetem 2. typu (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group  (anglicky)  // The Lancet  : journal. - Elsevier , 1998. - Sv. 352 , č.p. 9131 . - S. 854-865 . - doi : 10.1016/S0140-6736(98)07037-8 . — PMID 9742977 .
  41. ↑ Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA 10leté sledování intenzivní kontroly glukózy u diabetu 2. typu   // N Engl J Med  : journal. - 2008. - říjen ( roč. 359 , č. 15 ). - S. 1577-1589 . - doi : 10.1056/NEJMoa0806470 . — PMID 18784090 .
  42. ↑ Selvin E., Bolen S., Yeh HC, et al. Kardiovaskulární výsledky ve studiích perorálních léků na diabetes: systematický přehled  // JAMA  :  časopis. - 2008. - říjen ( roč. 168 , č. 19 ). - S. 2070-2080 . - doi : 10.1001/archinte.168.19.2070 . — PMID 18955635 .
  43. ↑ 1 2 3 4 Maharani U. Kapitola 27: Diabetes Mellitus & Hypoglykémie // AKTUÁLNÍ Lékařská diagnostika a léčba 2010  (anglicky) / Papadakis MA, McPhee SJ. — 49. - McGraw-Hill Medical, 2009. - S. 1092-1093. — ISBN 0-07-162444-9 .
  44. ↑ 1 2 3 Bolen S., Feldman L., Vassy J., et al. Systematický přehled: srovnávací účinnost a bezpečnost perorálních léků pro diabetes mellitus 2. typu   // Ann Intern Med : deník. - 2007. - Sv. 147 , č.p. 6 . - str. 386-399 . — PMID 17638715 .
  45. ↑ DiPiro, Joseph T.; Talbert, Robert L.; Ano, Gary C.; Matzke, Gary R.; Wells, Barbara G.; Posey, L. Michael. Farmakoterapie : patofyziologický přístup  . — New York: McGraw-Hill Education , 2005. — ISBN 0071416137 .
  46. ↑ Příbalový  leták Glucophage . DailyMed . Americká národní lékařská knihovna. . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.
  47. ↑ Lord JM, Flight IHK, Norman RJ Metformin u syndromu polycystických ovarií: systematický přehled a metaanalýza  // BMJ  :  časopis. - 2003. - Sv. 327 , č.p. 7421 . - S. 951-953 . - doi : 10.1136/bmj.327.7421.951 . — PMID 14576245 .
  48. ↑ Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Melchionda N. Metformin u nealkoholické steatohepatitidy  //  The Lancet  : journal. - Elsevier , 2001. - Sv. 358 , č.p. 9285 . - S. 893-894 . - doi : 10.1016/S0140-6736(01)06042-1 . — PMID 11567710 .
  49. ↑ Ibáñez L., Ong K., Valls C., Marcos MV, Dunger DB, de Zegher F. Léčba metforminem k prevenci předčasné puberty u dívek s předčasnou pubarchou  // J  Clin Endocrinol Metab : deník. - 2006. - Sv. 91 , č. 8 . - S. 2888-2891 . - doi : 10.1210/jc.2006-0336 . — PMID 16684823 .
  50. ↑ Nair S., Diehl AM, Wiseman M., Farr GH Jr, Perrillo RP Metformin v léčbě nealkoholické steatohepatitidy: pilotní otevřená studie  //  Aliment Pharmacol Ther : deník. - 2004. - Sv. 20 , č. 1 . - str. 23-28 . - doi : 10.1111/j.1365-2036.2004.02025.x . — PMID 15225167 .
  51. ↑ Angelico F., Burattin M., Alessandri C., Del Ben M., Lirussi F. Léky zlepšující inzulínovou rezistenci u nealkoholického ztučnění jater a  / nebo nealkoholické steatohepatitidy  // Cochrane Database of Systematic Reviews  : journal. - 2007. - Leden ( roč. 24 , č. 1 ). — S. CD005166 . - doi : 10.1002/14651858.CD005166.pub2 . — PMID 17253544 . Archivováno z originálu 16. července 2010.
  52. ↑ Socha P., Horvath A., Vajro P., Dziechciarz P., Dhawan A., Szajewska H. Farmakologické intervence u nealkoholického tukového onemocnění jater u dospělých a u dětí: systematický přehled  // J  Pediatr Gastroenterol Nutr : deník. - 2009. - Květen ( roč. 48 , č. 5 ). - str. 587-596 . — PMID 19412008 .
  53. ↑ Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler SE, et al. Snížení výskytu diabetu 2. typu pomocí zásahu do životního stylu nebo metforminu   // N Engl J Med  : časopis. - 2002. - únor ( roč. 346 , č. 6 ). - S. 393-403 . - doi : 10.1056/NEJMoa012512 . — PMID 11832527 .
  54. ↑ Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. 10leté sledování výskytu diabetu a úbytku hmotnosti ve studii výsledků programu prevence diabetu  (anglicky)  // The Lancet  : journal. - Elsevier , 2009. - Listopad ( roč. 374 , č. 9702 ). - S. 1677-1686 . - doi : 10.1016/S0140-6736(09)61457-4 . — PMID 19878986 .
  55. ↑ Lilly M., Godwin M. Léčba prediabetu metforminem: systematický přehled a metaanalýza  // Can Fam  Physician : deník. - 2009. - Duben ( roč. 55 , č. 4 ). - str. 363-369 . — PMID 19366942 .
  56. ↑ Kidson W. Syndrom polycystických ovarií: nový směr v léčbě  //  Med J Aust : deník. - 1998. - Listopad ( roč. 169 , č. 10 ). - S. 537-540 . — PMID 9861912 .
  57. ↑ Velazquez EM, Mendoza S., Hamer T., Sosa F., Glueck CJ Terapie metforminem u syndromu polycystických ovarií snižuje hyperinzulinémii, inzulínovou rezistenci, hyperandrogenémii a systolický krevní tlak a zároveň usnadňuje normální menstruaci a těhotenství  //  Metab Clinic Exp: journal . - 1994. - Květen ( roč. 43 , č. 5 ). - S. 647-654 . — PMID 8177055 .
  58. ↑ Teede H. Inzulinové senzibilizátory u syndromu polycystických ovarií // Syndrom polycystických ovarií  (neopr.) / Kovács GT, Norman RW. - Cambridge, UK: Cambridge University Press , 2007. - s  . 65-81 . - ISBN 0-521-84849-0 .
  59. ↑ Národní spolupracující centrum pro zdraví žen a dětí. Plodnost : hodnocení a léčba lidí s problémy s plodností  . - London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2004. - S. 58-9. — ISBN 1900364972 .
  60. ↑ Legro RS, Barnhart HX, Schlaff W.D., et al. Klomifen, metformin nebo obojí pro neplodnost u syndromu polycystických ovarií  (anglicky)  // N Engl J Med  : journal. - 2007. - únor ( roč. 356 , č. 6 ). - str. 551-566 . - doi : 10.1056/NEJMoa063971 . — PMID 17287476 .
  61. ↑ Moll E., Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F. Účinek klomifen citrátu plus metforminu a klomifen citrátu plus placebo indukce ovulace u žen s nově diagnostikovaným syndromem polycystických ovarií: randomizovaná dvojitě slepá klinická studie  (anglicky) .)  // BMJ  : deník. - 2006. - Červen ( roč. 332 , č. 7556 ). - str. 1485 . - doi : 10.1136/bmj.38867.631551.55 . — PMID 16769748 .
  62. ↑ Balen A. Terapie metforminem pro léčbu neplodnosti u žen se syndromem polycystických ovarií (PDF)  (odkaz není k dispozici) . Stanovisko vědeckého poradního výboru 13 . Royal College of Obstetricians and Gynecologists (prosinec 2008). Získáno 13. prosince 2009. Archivováno z originálu 30. ledna 2012.
  63. ↑ Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponzored PCOS Consensus Workshop Group. Konsensus o léčbě neplodnosti související se syndromem polycystických vaječníků  // Hum  Reprod : deník. - 2008. - březen ( roč. 23 , č. 3 ). - str. 462-477 . - doi : 10.1093/humrep/dem426 . — PMID 18308833 .
  64. ↑ Palomba S., Pasquali R., Orio F., Nestler JE Clomifen citrát, metformin nebo oba jako přístup prvního kroku při léčbě anovulační neplodnosti u pacientů se syndromem polycystických ovarií (PCOS): systematický přehled randomizovaných kontrolované studie a metaanalýza  (anglicky)  // Clin. Endocrinol. (Oxf): deník. - 2009. - únor ( roč. 70 , č. 2 ). - str. 311-321 . - doi : 10.1111/j.1365-2265.2008.03369.x . — PMID 18691273 .
  65. ↑ Al-Inany H., Johnson N. Léky na anovulační neplodnost u syndromu polycystických ovarií  // BMJ  :  journal. - 2006. - Červen ( roč. 332 , č. 7556 ). - S. 1461-1462 . - doi : 10.1136/bmj.332.7556.1461 . — PMID 16793784 .
  66. ↑ Radosh L. Medikamentózní léčba syndromu polycystických ovarií  // Am  Fam Physician : deník. - 2009. - Duben ( roč. 79 , č. 8 ). - str. 671-676 . — PMID 19405411 .
  67. ↑ Tang T., Lord JM, Norman RJ, Yasmin E., Balen AH Léky zvyšující citlivost na inzulín (metformin, rosiglitazon, pioglitazon, D-chiro-inositol ) pro ženy se syndromem polycystických ovarií, oligo amenoreou a   subfertilitou / Cochrane Database of Systematic Recenze  : časopis. - 2009. - Ne. 4 . — S. CD003053 . - doi : 10.1002/14651858.CD003053.pub3 . — PMID 19821299 .  (nedostupný odkaz)
  68. ↑ Metformin snižuje riziko potratu u pacientek s polycystickými vaječníky . Remedium.ru . Remedium (21. března 2018). Staženo: 24. března 2018.
  69. ↑ Metformin snižuje riziko pozdního potratu a předčasného porodu u těhotných žen s  PCOS . medicalxpress.com . MedicalXpress (20. března 2018). Staženo: 24. března 2018.
  70. ↑ Tertti K., Ekblad U., Vahlberg T., Rönnemaa T. Srovnání metforminu a inzulínu v léčbě gestačního diabetu: retrospektivní, case-control study  //  Rev Diabet Stud : journal. - 2008. - Sv. 5 , č. 2 . - S. 95-101 . - doi : 10.1900/RDS.2008.5.95 . — PMID 18795211 .
  71. ↑ Rowan JA, Haag WM, Gao W., Battin MR, Moore MP; MiG zkušební vyšetřovatelé. Metformin versus inzulín pro léčbu gestačního diabetu  (anglicky)  // N Engl J Med  : journal. - 2008. - Květen ( roč. 258 , č. 19 ). - S. 2003-2015 . — PMID 18463376 .
  72. ↑ Nicholson W., Bolen S., Witkop CT, Neale D., Wilson L., Bass E. Výhody a rizika perorálních diabetiků ve srovnání s inzulínem u žen s gestačním diabetem: systematický přehled  //  Obstet Gynecol : deník. - 2009. - Leden ( roč. 113 , č. 1 ). - S. 193-205 . — PMID 19104375 .
  73. ↑ Balani J., Hyer SL, Rodin DA, Shehata H. Výsledky těhotenství u žen s gestačním diabetem léčených metforminem nebo inzulínem: případová studie  //  Diabet Med: časopis. - 2009. - Srpen ( roč. 26 , č. 8 ). - S. 798-802 . — PMID 19709150 .
  74. ↑ Cheung NW Léčba gestačního diabetu  // Vasc Health Risk  Manag : deník. - 2009. - Sv. 5 , č. 1 . - S. 153-164 . — PMID 19436673 .
  75. ↑ 1 2 Li D., Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M., Abbruzzese JL Antidiabetické terapie ovlivňují riziko rakoviny pankreatu  (anglicky)  // Gastroenterology : journal. - 2009. - Srpen ( roč. 137 , č. 2 ). - str. 482-488 . - doi : 10.1053/j.gastro.2009.04.013 . — PMID 19375425 .
  76. ↑ Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD Metformin a snížené riziko rakoviny o 25–37 % u diabetických pacientů  // BMJ  :  časopis. - 2005. - Sv. 330 . - S. 1304-1305 . - doi : 10.1136/bmj.38415.708634.F7 . — PMID 15849206 .
  77. ↑ Libby G., Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM Noví uživatelé metforminu mají nízké riziko výskytu rakoviny: kohortová studie mezi lidmi s diabetem 2. typu  //  Diabetes Care : deník. - 2009. - Sv. 32 . - S. 1620-1625 . doi : 10,2337 /dc08-2175 . — PMID 19564453 .
  78. ↑ Chong ČR, Chabner BA Tajemný metformin  (nespecifikováno)  // Onkolog. - 2009. - prosinec ( roč. 14 , č. 12 ). - S. 1178-1181 . - doi : 10.1634/theonkolog.2009-0286 . — PMID 20007645 .
  79. ↑ Wu RR, Zhao JP, Jin H., et al. Intervence životního stylu a metformin pro léčbu přírůstku hmotnosti vyvolaného antipsychotiky: randomizovaná kontrolovaná studie  (anglicky)  // JAMA  : journal. - 2008. - Sv. 299 , č.p. 2 . - S. 185-193 . - doi : 10.1001/jama.2007.56-b . — PMID 18182600 .
  80. ↑ Martin-Montalvo A a kol. Metformin zlepšuje zdraví a délku života u myší  // Nature Communications  : journal  . - Nature Publishing Group , 2013. - Sv. 4 . - doi : 10.1038/ncomms3192 .
  81. ↑ Jones G., Macklin J., Alexander W. Kontraindikace užívání metforminu  // BMJ  :  journal. - 2003. - Sv. 326 , č.p. 7379 . - str. 4-5 . - doi : 10.1136/bmj.326.7379.4 . — PMID 12511434 .
  82. ↑ Informace o předepisování glukofágů pro USA (PDF). US FDA. Získáno 24. prosince 2009. Archivováno z originálu 30. ledna 2012.
  83. ↑ Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF a kol. Výhody a poškození antidiabetik u pacientů s diabetem a srdečním selháním: systematický přehled  // BMJ  :  časopis. - 2007. - Sv. 335 , č.p. 7618 . - str. 497 . - doi : 10.1136/bmj.39314.620174.80 . — PMID 17761999 .
  84. ↑ 1 2 Jez ​​J (19. března 1999). Pokyny týkající se laktátové acidózy vyvolané metforminem a rentgenových kontrastních látek . Královská vysoká škola radiologů . Získáno 26. října 2007 prostřednictvím internetového archivu .
  85. ↑ 1 2 Thomsen HS, Morcos SK Kontrastní látky a ledviny: směrnice Evropské společnosti pro urogenitální radiologii (ESUR)  //  Br J Radiol : journal. - 2003. - Sv. 76 , č. 908 . - str. 513-518 . - doi : 10.1259/bjr/26964464 . — PMID 12893691 .
  86. ↑ Fakta o drogách a jejich srovnání  2005 . -Svatý. Louis, Mo: Fakta a srovnání, 2004. - ISBN 1574391933 .
  87. ↑ Wulfele MG, Kooy A., Lehert P., Bets D., Ogterop JC, Borger van der Burg B., Donker AJ, Stehouwer CD Účinky krátkodobé léčby metforminem na sérové ​​koncentrace homocysteinu, folátu a vitaminu B12 v diabetes mellitus 2. typu: randomizovaná, placebem kontrolovaná studie  // J  Intern Med : deník. - 2003. - Listopad ( roč. 254 , č. 5 ). - str. 455-463 . - doi : 10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x . — PMID 14535967 .  (nedostupný odkaz)
  88. ↑ Andrès E., Noel E., Goichot B. Nedostatek vitaminu B12 spojený s metforminem  // JAMA  :  journal. - 2002. - Sv. 162 , č.p. 19 . - str. 2251-2252 . - doi : 10.1001/archinte.162.19.2251-a . — PMID 12390080 .
  89. ↑ Gilligan M. Nedostatek metforminu a vitaminu B12  // JAMA  :  journal. - 2002. - Sv. 162 , č.p. 4 . - str. 484-485 . - doi : 10.1001/archinte.162.4.484 . — PMID 11863489 .
  90. ↑ de Jager J., Kooy A., Lehert P., et al. Dlouhodobá léčba metforminem u pacientů s diabetem 2. typu a rizikem nedostatku vitaminu B-12: randomizovaná placebem kontrolovaná studie  // BMJ  :  journal. - 2010. - Sv. 340 . — P. c2181 .
  91. ↑ Ting R., Szeto C., Chan M., Ma K., Chow K. Rizikové faktory nedostatku vitaminu B(12) u pacientů užívajících metformin  //  JAMA :  journal. - 2006. - Sv. 166 , č.p. 18 . - S. 1975-1979 . - doi : 10.1001/archinte.166.18.1975 . — PMID 17030830 .
  92. ↑ Salpeter S., Greyber E., Pasternak G., Salpeter E. Riziko fatální a nefatální laktátové acidózy při použití metforminu u diabetes mellitus 2. typu: systematický přehled a metaanalýza  (anglicky)  // JAMA  : journal. - 2003. - Sv. 163 , č.p. 21 . - S. 2594-2602 . - doi : 10.1001/archinte.163.21.2594 . — PMID 14638559 .
  93. ↑ Khurana R., Malik IS Metformin: bezpečnost u kardiaků  (anglicky)  // Srdce. — BMJ Group, 2010. - Sv. 96 , č. 2 . - S. 99-102 . - doi : 10.1136/hrt.2009.173773 . — PMID 19564648 .
  94. ↑ 1 2 Shu AD, Myers Jr MG, Shoelson SE. Kapitola 29: Farmakologie endokrinního pankreatu // Principy farmakologie: patofyziologický základ lékové terapie  (anglicky) / Golan ED (eds.) et al.. - Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005. - S.  540 -541. — ISBN 0-7817-4678-7 .
  95. ↑ Davis S.N. Kapitola 60: Inzulín, perorální hypoglykemické látky a farmakologie endokrinního pankreatu // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (anglicky) / Brunton L., Lazo J., Parker K.. - 11. — New York: McGraw-Hill Education , 2006. — ISBN 978-0071422802 .
  96. ↑ Vigersky RA, Filmore-Nassar A., ​​​​Glass AR Thyrotropinová suprese metforminem   // J Clin Endocrinol Metab : deník. - 2006. - Leden ( roč. 91 , č. 1 ). - str. 225-227 . - doi : 10.1210/jc.2005-1210 . — PMID 16219720 .
  97. ↑ Shegem NS, Nasir AM, Jbour AK, Batieha AM, El-Khateeb MS, Ajlouni KM  Účinky krátkodobého podávání metforminu na androgeny u normálních mužů  // Saudi Med J : deník. - 2002. - srpen ( roč. 23 , č. 8 ). - S. 934-937 . — PMID 12235466 .
  98. ↑ Ozata M., Oktenli C., Bingol N., Ozdemir IC Účinky metforminu a diety na hladiny testosteronu a leptinu v plazmě u obézních mužů  //  Obes Res : deník. - 2001. - Listopad ( roč. 9 , č. 11 ). - S. 662-667 . - doi : 10.1038/oby.2001.90 . — PMID 11707532 .
  99. ↑ Metformin. Adresář léků RLS: návod, použití a popis látky Metformin
  100. ↑ Somogyi A., Stockley C., Keal J., Rolan P., Bochner F. Snížení renální tubulární sekrece metforminu cimetidinem u člověka  //  Br J Clin Pharmacol : deník. - 1987. - Květen ( roč. 23 , č. 5 ). - S. 545-551 . — PMID 3593625 .
  101. ↑ Metformin . Příručka Vidala . vidal.ru. Staženo: 21. prosince 2010.
  102. ↑ Spiller HA, Qrani DA Toxické účinky expozice metforminu   // Ann Pharmacother : deník. - 2004. - Sv. 38 , č. 5 . - str. 776-780 . - doi : 10.1345/aph.1D468 . — PMID 15031415 .
  103. ↑ 1 2 Forrester MB požití metforminu pro dospělé hlášeno do toxikologických center v Texasu, 2000-2006  // Hum Exp  Toxicol : deník. - 2008. - Červenec ( roč. 27 , č. 7 ). - str. 575-583 . - doi : 10.1177/0960327108090589 . — PMID 18829734 .
  104. ↑ Gjedde S., Christiansen A., Pedersen SB, Rungby J. Přežití po předávkování metforminem 63 g: případová zpráva  //  Pharmacol Toxicol : journal. - 2003. - Sv. 93 , č. 2 . - S. 98-9 . - doi : 10.1034/j.1600-0773.2003.930207.x . — PMID 12899672 .
  105. ↑ Nisse P., Mathieu-Nolf M., Deveaux M., Forceville X., Combes A. Fatální případ otravy metforminem  // J  Toxicol Clin Toxicol : deník. - 2003. - Sv. 41 , č. 7 . - S. 1035-1036 . - doi : 10.1081/CLT-120026533 . — PMID 14705855 .
  106. ↑ 1 2 Suchard JR, Grotsky TA Fatální předávkování metforminem projevující se progresivní hyperglykémií  //  West J Emerg Med : journal. - 2008. - Srpen ( ročník 9 , č. 3 ). - S. 160-164 . — PMID 19561734 .
  107. ↑ 1 2 Teale KF, Devine A., Stewart H., Harper NJ  Léčba předávkování metforminem  // Anestézie. - Wiley-Blackwell , 1998. - Červenec ( roč. 53 , č. 7 ). - S. 698-701 . - doi : 10.1046/j.1365-2044.1998.436-az0549.x . — PMID 9771180 .
  108. ↑ Spiller HA, Weber JA, Winter ML, Klein-Schwartz W., Hofman M., Gorman SE, Stork CM, Krenzelok EP  Multicentrická řada případů dětského požití metforminu  // Ann Pharmacother : deník. - 2000. - prosinec ( roč. 34 , č. 12 ). - S. 1385-1388 . - doi : 10.1345/aph.10116 . — PMID 11144693 .
  109. ↑ Dell'Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z., Abramson J., Schwartz MD, Morgan BW Akutní předávkování metforminem: zkoumání sérového pH, hladiny laktátu a koncentrací metforminu u přeživších versus nepřeživších: systematický přehled  literatury )  // Ann Emerg Med : deník. - 2009. - prosinec ( roč. 54 , č. 6 ). - S. 818-823 . - doi : 10.1016/j.annemergmed.2009.04.023 . — PMID 19556031 .
  110. ↑ Lacher M., Hermanns-Clausen M., Haeffner K., Brandis M., Pohl M. Těžká intoxikace metforminem s laktátovou acidózou u adolescenta  // Eur J  Pediatr : deník. - 2005. - Červen ( roč. 164 , č. 6 ). - S. 362-365 . - doi : 10.1007/s00431-005-1634-y . — PMID 15729560 .
  111. ↑ Harvey B., Hickman C., Hinson G., Ralph T., Mayer A. Těžká laktátová acidóza komplikující předávkování metforminem úspěšně léčená velkoobjemovou venovenózní hemofiltrací a agresivní alkalizací  //  Pediatr Crit Care Med : deník. - 2005. - Sv. 6 , č. 5 . - S. 598-601 . - doi : 10.1097/01.PCC.0000162451.47034.4F . — PMID 16148825 .
  112. ↑ Guo PY, Storsley LJ, Finkle SN Těžká laktátová acidóza léčená pokročilou hemodialýzou: zotavení po masivním předávkování metforminem  //  Semin Dial : journal. - 2006. - Sv. 19 , č. 1 . - S. 80-3 . - doi : 10.1111/j.1525-139X.2006.00123.x . — PMID 16423187 .
  113. ↑ Barrueto F., Meggs WJ, Barchman MJ Clearance metforminu hemofiltrací při předávkování   // J Toxicol Clin Toxicol : deník. - 2002. - Sv. 40 , č. 2 . - S. 177-180 . - doi : 10.1081/CLT-120004407 . — PMID 12126190 .
  114. ↑ Liu A, Coleman SP. Stanovení metforminu v lidské plazmě pomocí hydrofilní interakční kapalinové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie. J. Chrom. B 877: 3695-3700, 2009.
  115. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man , 8. vydání, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 939-940.
  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie
V bibliografických katalozích