Cirkadiánní (cirkadiánní) rytmy (z latiny circa "asi, kolem" + dies "den") - cyklické kolísání intenzity různých biologických procesů spojených se změnou dne a noci . Období cirkadiánních rytmů se obvykle blíží 24 hodinám.
Přes spojení s vnějšími podněty jsou cirkadiánní rytmy endogenního původu, představují tedy biologické hodiny těla [1] .
Cirkadiánní rytmy jsou přítomny v organismech, jako jsou sinice [2] , houby , rostliny , zvířata .
Nejznámějším cirkadiánním rytmem je rytmus spánku a bdění .
Poprvé Androsten , který popsal tažení Alexandra Velikého , zmiňuje změnu polohy listů během dne u tamarinda ( Tamarindus indicus ) .
V moderní době v roce 1729 francouzský astronom Jean-Jacques de Meurant informoval o každodenních pohybech listů stydlivé mimózy ( Mimóza pudica ). Tyto pohyby se s určitou periodicitou opakovaly, i když byly rostliny umístěny ve tmě, kde nebyly žádné vnější podněty jako světlo, což umožnilo předpokládat endogenní původ biologických rytmů, na které se pohybují listy rostliny. byly načasovány. De Meurant navrhl, že tyto rytmy mohou mít něco společného se střídáním spánku a bdění u lidí.
Decandol v roce 1834 určil, že období, s nímž rostliny mimózy provádějí tyto pohyby listů, je kratší než délka dne a je přibližně 22-23 hodin.
V roce 1880 Charles Darwin a jeho syn Francis navrhli dědičnou povahu cirkadiánních rytmů. Předpoklad o dědičnosti cirkadiánních rytmů nakonec potvrdily experimenty, při kterých byly kříženy fazolové rostliny , jejichž periody cirkadiánních rytmů se lišily. U kříženců se délka období lišila od délky období u obou rodičů.
Endogenní povaha cirkadiánních rytmů byla nakonec potvrzena v roce 1984 během experimentů s houbami Neurospora crassa prováděných ve vesmíru. Tyto experimenty ukázaly nezávislost cirkadiánních rytmů na geofyzikálních signálech spojených s rotací Země kolem své osy.
V 70. letech 20. století Seymour Benzer a jeho student Ronald Konopka zkoumali, zda lze identifikovat geny, které řídí cirkadiánní rytmus u ovocných mušek . Prokázali, že mutace v neznámém genu narušují cirkadiánní hodiny mouchy. Neznámý gen byl pojmenován dobový gen – Per (z anglického period ).
V roce 1984 Geoffrey Hall a Michael Rosbash , úzce spolupracující na Brandeis University v Bostonu , a Michael Young z Rockefellerovy univerzity v New Yorku dokázali izolovat gen Per . Poté Geoffrey Hall a Michael Rosbash zjistili, že protein PER kódovaný genem Per se hromadí během noci a během dne degraduje. Hladina proteinu PER tedy během dne kolísá synchronně s cirkadiánním rytmem. Vědci navrhli, že protein PER blokuje aktivitu genu Per . Doložili, že pomocí inhibiční zpětnovazební smyčky může protein zabránit vlastní syntéze a tím regulovat svou vlastní hladinu v nepřetržitém cyklickém rytmu. Aby se však zablokovala aktivita genu Per , musel se protein PER, produkovaný v cytoplazmě, nějakým způsobem dostat do buněčného jádra, kde se nachází genetický materiál – tato otázka zůstala nevyřešena.
V roce 1994 Michael Young objevil druhý „hodinový gen“ pro cirkadiánní rytmus, nadčasový , kódující protein TIM, který je nezbytný pro normální cirkadiánní rytmus. Michael Young ukázal, že když je protein TIM navázán na protein PER, oba proteiny mohou vstoupit do buněčného jádra, kde blokují aktivitu genu Per , čímž dokončí inhibiční zpětnovazební smyčku. Michael Young identifikoval další gen, doubletime , kódující protein DBT, který oddaloval akumulaci proteinu PER. Kombinované působení objevených genů poskytlo pohled na to, jak je cirkadiánní rytmus upraven tak, aby více odpovídal 24hodinovému cyklu.
V následujících letech byly objasněny další molekulární složky mechanismu, vysvětlující jeho stabilitu a fungování. Byly identifikovány další proteiny potřebné k aktivaci genu Per , stejně jako mechanismus, kterým světlo může synchronizovat cyklus.
V roce 2017 byli Jeffrey Hall, Michael Rosbash a Michael Young oceněni Nobelovou cenou za objev molekulárních mechanismů, které řídí cirkadiánní rytmus [3] .
Cirkadiánní rytmy rostlin jsou spojeny se změnou dne a noci a jsou důležité pro adaptaci rostlin na denní výkyvy takových parametrů, jako je teplota, osvětlení a vlhkost. Rostliny existují ve stále se měnícím světě, takže cirkadiánní rytmy jsou důležité, aby rostlina správně reagovala na abiotický stres. Změna polohy listů během dne je jen jedním z mnoha rytmických procesů v rostlinách. Během dne takové parametry jako aktivita enzymů, rychlost výměny plynů a fotosyntetická aktivita kolísají.
Fytochromní systém hraje roli ve schopnosti rostlin rozpoznat střídání dne a noci . Příkladem takového systému je rytmus květu rostliny Pharbitis nil . Kvetení této rostliny závisí na délce denního světla: pokud je den kratší než určitý interval, pak rostlina kvete, pokud je delší, vegetuje. Během dne se mění světelné podmínky díky tomu, že Slunce je v různých úhlech k horizontu a podle toho se mění i spektrální složení světla, které vnímají různé fytochromy, které jsou buzeny světlem o různých vlnových délkách. Takže večer je ve spektru mnoho daleko červených paprsků, které aktivují pouze fytochrom A, což dává rostlině signál o blížící se noci. Po obdržení tohoto signálu podnik přijme vhodná opatření. Význam fytochromů pro teplotní adaptaci byl objasněn při pokusech s transgenními osiky Populus tremula , u kterých byla zvýšena produkce fytochromu A. Rostliny neustále „cítily“, že dostávají světlo vysoké intenzity, a tak se nemohou přizpůsobit denním výkyvům teplot a trpěly nočními mrazíky.
Při studiu cirkadiánních rytmů u Arabidopsis byla také prokázána fotoperiodicita působení tří genů pro proteiny CO, FKF1 a G1. Gen constans se podílí na určování doby květu. Syntéza genového produktu, CO proteinu, je spouštěna komplexem FKF1 a G1 proteinů. V tomto komplexu hraje genový produkt FKF1 roli fotoreceptoru. Syntéza CO proteinu začíná 4 hodiny po začátku osvětlení a končí ve tmě. Syntetizovaný protein je přes noc zničen, a tak je koncentrace proteinu nezbytná pro kvetení rostliny dosaženo pouze za podmínek dlouhého letního dne.
Téměř všechna zvířata přizpůsobují své fyziologické a behaviorální procesy každodenním výkyvům abiotických parametrů. Příkladem cirkadiánního rytmu u zvířat je cyklus spánek-bdění. Lidé a jiná zvířata mají vnitřní hodiny (často se používá termín „ biologické hodiny “), které běží i bez vnějších podnětů a poskytují informace o denní době. Studium molekulárně biologické podstaty těchto hodinek začalo v 60. – 70. letech 20. století [4] . Seymour Benzer a Ronald Konopka, pracující na California Institute of Technology, objevili tři mutantní linie ovocných mušek , jejichž cirkadiánní rytmy se lišily od rytmů divokých mušek . Další analýza ukázala, že u mutantů změny ovlivnily alely jednoho lokusu , který byl výzkumníky pojmenován podle ( od období).
Při absenci normálních environmentálních signálů byla perioda cirkadiánní aktivity u much divokého typu 24 hodin, u mutantů per-s 19 hodin (krátké období [ 5] ) , u mutantů per-l 29 hodin (dlouhé per- 0 mutantů nevykazovalo vůbec žádný rytmus. Následně bylo zjištěno, že produkty per gen jsou přítomny v mnoha buňkách Drosophila zapojených do produkce cirkadiánního rytmu hmyzu. Navíc u much divokého typu jsou pozorovány cirkadiánní fluktuace v koncentraci messenger RNA ( mRNA ) a proteinu PER4][genuper much per-0 , které nemají cirkadiánní rytmus, genová exprese není pozorováno.
U savců jsou hlavními geny, které jsou základem cirkadiánního molekulárního oscilátoru suprachiasmatického jádra (SCN) hypotalamu , geny mPer1 a mPer2 ("m" znamená "savčí", to znamená gen savčího období). Exprese mPer1 a mPer2 je regulována transkripčními faktory CLOCK a BMAL1. Heteromery CLOCK/BMAL1 se vážou na promotory genů mPer1 a mPer2 , což iniciuje jejich transkripci. Výsledné mRNA jsou translatovány v cytoplazmě buněk SCN do proteinů mPER1 a mPER2. Tyto proteiny pronikají do buněčných jader a jelikož jsou nyní spojeny s proteiny mCRY1 a mCRY2, potlačují transkripci genů mPer1 a mPer2 vazbou na proteiny CLOCK/BMAL1. Podle mechanismu negativní zpětné vazby tak vzniká střídání vzestupů a pádů v produkci mRNA a následně samotné proteiny mPER1 a mPER2 s fází přibližně 24 hod. Tento cyklus se přizpůsobuje rytmu osvětlení [7] .
Existuje několik dalších molekulárních cyklů, které regulují cyklickou expresi genů mPer1 a mPer2 . Protein BMAL1 je také syntetizován cyklicky a jeho produkce je v protifázi s expresním rytmem genů mPer1 a mPer2 . Transkripce genu Bmal1 je indukována proteinem mPER2 a inhibována proteinem REV-ERBα. Promotory genů Cry1 a Cry2 obsahují stejnou nukleotidovou sekvenci (E-box) jako promotory genů mPer1 a mPer2 , proto je transkripce genů Cry1 a Cry2 pozitivně regulována komplexem CLOCK/BMAL1. Totéž platí pro transkripci genu Rev-Erbα [7] .
Oscilace generované na úrovni těchto genů a proteinové produkty jejich exprese jsou zesíleny a šíří se za SCN po celém těle. Například gen pro vasopresin , jeden z neurotransmiterů SCN, má také promotor obsahující E-box, v důsledku čehož je díky vasopresinu cirkadiánní signál přenášen do jiných částí nervového systému. Další neurotransmiterové systémy pod kontrolou SCN jsou glutamátové a GABAergní, peptidergní a monoaminergní systémy. Existuje také neurohumorální cesta distribuce cirkadiánního signálu po celém těle se zapojením epifyzárního hormonu melatoninu [7] .
V závislosti na předmětu úvahy se biologické hodiny jako koncept související se smyslem pro čas a udržováním cirkadiánních rytmů nacházejí buď v SCN nebo v epifýze [8] :261 , nebo je koncept extrapolován na celý systém [9] :11 .
První experimenty s cílem izolovat lidi od zdrojů času, jako jsou hodiny a sluneční světlo, vedly k tomu, že subjekty vyvinuly přibližně 25hodinový cirkadiánní rytmus. Chybou experimentu bylo, že účastníci mohli zapínat a vypínat světla, jak si přáli. Nadměrné používání umělého osvětlení před spaním vedlo k prodloužení trvání rytmu. Následná správněji provedená studie ukázala, že perioda endogenního cirkadiánního rytmu je v průměru 24 hodin 11 minut [10] [11] . Další studie na skupině 157 lidí ukázala následující výsledky, přičemž cirkadiánní období bylo u žen o něco kratší než u mužů:
Období kratší než 24 hodin bylo pozorováno u 35 % žen a 14 % mužů [12] .
A. A. Putilov s odkazem na data většiny provedených experimentů uvádí průměrnou hodnotu periody volně plynoucího rytmu u osoby, která se nachází v podmínkách stálého slabého osvětlení, v rozmezí 23,47-24,64 hodin [13] : 247 . K. V. Danilenko udává horní hranici intervalu 24,78 hodin (střed intervalu je 24,12 hodin) [14] .
Endogenní průběh biologických hodin v těle je úměrný periodě cirkadiánních rytmů v kultuře fibroblastů , odhadnutý na základě exprese genu Bmal1 , což potvrzuje, že cirkadiánní rytmus je geneticky podmíněný [15] .
Jedním z nejúčinnějších externích signálů („synchronizátorů“ nebo „časových senzorů“ [16] - německy Zeitgeber , anglicky time giver ), podporujících 24hodinový cyklus, je světlo. Vystavení se světlu v časných ranních hodinách přispívá k posunu rytmu, tedy dřívějšímu probuzení a následnému usínání po období bdělosti. Vystavení světlu v pozdních večerních hodinách vede ke zpoždění rytmu – pozdějšímu usínání a probouzení. Světelný efekt tak denně upravuje (entrains, anglicky entrainment - passion, entrainment) volně plynoucí rytmus ráno a večer [13] :247 . Tento proces zahrnuje jak tyčinky a čípky interagující s gangliovými buňkami sítnice , tak speciální na světlo citlivé gangliové buňky sítnice (ipRGC) obsahující pigment melanopsin , které vnímají modrou barvu spektra a přímo vysílají signál do SCN. Díky druhému mechanismu nemají někteří nevidomí s úplnou ztrátou barevného a světelného vidění problém přizpůsobit rytmus 24hodinovému světelnému cyklu [17] [13] :240 .
Mezi dalšími možnými synchronizačními faktory řada prací zaznamenala sluneční a denní odchylky v geomagnetickém poli [18] :85–87 , které dosahují relativně velkých hodnot ve středních zeměpisných šířkách [19] [20] , a také denní odchylky v elektrické pole zemské atmosféry [ 21] . Dosud však není známo, jak tyto změny ovlivňují biochemické a biofyzikální procesy probíhající v těle – jak přijímače ( receptory ) geomagnetických a elektrických signálů (viz Magnetorecepce , Elektrorecepce ), zda člověk reaguje na expozici celého těla, jak se projevují v organismu, jak se projevují. jednotlivých orgánů nebo na buněčné úrovni. Studie ukazují, že například geomagnetické bouře způsobují adaptivní stres, který narušuje cirkadiánní rytmus stejným způsobem jako prudká změna časových pásem [22] [18] :85-87 .
U lidí v izolovaných prostředích, jako jsou astronauti, je 24hodinový cirkadiánní rytmus udržován osvětlením [23] . Pro možný let lidí na Mars byly provedeny studie o strhávání lidského cirkadiánního rytmu vystavením osvětlení s periodou 23,5 hodiny a 24,65 hodin (druhé odpovídá období marťanského slunečního dne ). Byla prokázána možnost takového strhávání vystavením středně jasnému světlu v první nebo druhé polovině plánované epizody bdění [24] .
Za špatných světelných podmínek (až 30 luxů ) jsou faktory, jako je stabilní vzorec spánku a bdění, příjem potravy, poloha těla, znalost denní doby, neúčinné (ve srovnání s cyklem světlo-tma) pro synchronizaci 24hodinového cirkadiánního rytmu, takže fáze diurnálních rytmů sekrece melatoninu a tělesné teploty se rovnoměrně posouvají do dřívějšího nebo pozdějšího času, což odráží endogenní průběh centrálních biologických hodin [14] . Člověk například v noci nespí a vnímá světlo, nebo naopak spí ve dne a světlo nevnímá - v takové situaci cyklické procesy v jeho těle nedostávají správný vnější signál a nesoulad, dochází mezi nimi k desynchronóze [15] .
Ke studiu odezvy cirkadiánního rytmu na vnější vlivy byl do praxe chronobiologie zaveden nástroj nazvaný „ Fázová křivka odezvy “ (PRC) . Například expozice světlem může posunout fázi cirkadiánního rytmu jak pozdě (světlo na začátku noci), tak dopředu (světlo před probuzením), čehož se využívá ve fototerapii . Čím blíže je světelná expozice intervalu dne, kdy je tělesná teplota minimální, tím větší je fázový posun (který může dosáhnout několika hodin). Světelná expozice v denním intervalu cirkadiánního rytmu prakticky neposouvá jeho fázi [13] :244-245 .
Dva cirkadiánní rytmy se stejnou volnou periodou se mohou chovat odlišně v závislosti na síle jejich základního oscilačního procesu. Rytmus generovaný tělem se nazývá "silný", pokud je oblast možného přizpůsobení jeho periody dostatečně úzká, například během 23,5-24,5 hodin. Do skupiny „silných“ rytmů patří především rytmy tělesné teploty a sekrece melatoninu, dále například rytmus energičnosti a ospalosti. Ty nejsou prostým odrazem cyklu spánek-bdění, který patří do skupiny „slabých“ rytmů. Pro „slabé“ rytmy je charakteristická širší oblast úpravy periody. Člověk, izolovaný od vnějších časových signálů, může v podmínkách slabého osvětlení žít poměrně dlouhou dobu podle režimu spánku a bdění, který je mu uložen s dobou např. 21 nebo 27 hodin (a také 20 resp. 28 hodin [25] ). Většina rytmických procesů, nejstabilnějších za podmínek stálého osvětlení a nejpřísněji řízených biologickými hodinami, se takovému režimu nedokáže přizpůsobit [13] :242, 248 .
Lidský cirkadiánní systém má individuální rozdíly. Jejich nejnápadnějším projevem je chronotyp. Je to rané ("skřivani"), střední ("holubi") a pozdní ("sovy"). Lidé patřící k ranému chronotypu chodí spát a vstávají v průměru o dvě hodiny dříve než „sovy“ a ráno dosahují vrcholu intelektuální a fyzické aktivity. U lidí patřících do pozdního chronotypu dochází k maximálnímu duševnímu a fyzickému výkonu v druhé polovině dne. Mezi muži a dvacetiletou mládeží převažují „sovy“, děti a staří lidé jsou častěji „skřivani“ [26] .
Zpravidla (nikoli striktně) je endogenní trvání cirkadiánního rytmu u „skřivanů“ méně než 24 hodin, zatímco u „sov“ je delší – jejich spánek, zejména v zimě, jde do pozdější doby [27] [ 13] :261 .
Někteří autoři popisují denní rytmy vnitřních orgánů člověka [28] . Vzhledem k tomu, že články s takovými informacemi jsou ve vědecké literatuře citovány zřídka nebo nejsou citovány, jejich hodnota je pochybná.
Poruchy spánku, jako je jet lag , porucha práce na směny, víkendová nespavost atd. jsou úzce spojeny s poruchami cirkadiánního rytmu .