Ve farmakologii a biochemii jsou alosterické modulátory skupinou látek, které se vážou na receptor , aby změnily reakci tohoto receptoru na podnět. Některé z nich, jako jsou benzodiazepiny , jsou narkotika [1] . Místo, na které se váže alosterický modulátor (tj. alosterické místo ), se liší od místa, na které by se vázal agonista endogenního receptoru (tj. ortosterické místo ). Modulátory a agonisté mohou být označováni jako receptorové ligandy [2] .
Alosterické modulátory mohou být 1 ze 3 typů: pozitivní, negativní nebo neutrální. Pozitivní typy zesilují odezvu receptoru zvýšením pravděpodobnosti, že se agonista naváže na receptor (tj. afinita ), zvýšením jeho schopnosti aktivovat receptor (tj. potence ) nebo obojím. Negativní typy snižují afinitu a/nebo účinnost agonistů. Neutrální typy neovlivňují agonistickou aktivitu, ale mohou interferovat s jinými modulátory z vazby na alosterické místo. Některé modulátory působí také jako alosteričtí agonisté [3] .
Termín „alosterický“ pochází z řečtiny. Allos znamená „jiný“ a stereos znamená „pevný“ nebo „forma“. To lze přeložit jako „jiná forma“, což označuje konformační změny uvnitř receptorů způsobené modulátory, jejichž prostřednictvím modulátory ovlivňují funkci receptoru [4] .
Allosterické modulátory mohou měnit afinitu a účinnost jiných látek, které na receptor působí. Modulátor může také zvýšit afinitu a snížit účinnost nebo naopak [5] . Afinita je schopnost látky vázat se na receptor . Účinnost je schopnost látky aktivovat receptor, vyjádřená jako procento schopnosti látky aktivovat receptor ve srovnání s endogenním agonistou receptoru . Pokud je účinnost nulová, je látka považována za antagonistu [6] .
Místo, na které se endogenní agonisté vážou, se nazývá ortosterické místo . Modulátory nejsou vázány na tuto stránku. Vážou se na jakákoli jiná vhodná místa, která se nazývají alosterická místa [3] . Po navázání modulátory typicky mění trojrozměrnou strukturu (tj. konformaci ) receptoru. To často vede ke změně ortosterického místa, což může změnit účinek vazby agonisty [7] . Allosterické modulátory mohou také stabilizovat jednu z normálních receptorových konfigurací [8] .
V praxi může být modulace složitá. Modulátor může fungovat jako částečný agonista , což znamená, že nepotřebuje agonistu, kterého moduluje, aby vyvolal agonistické účinky [9] . Kromě toho modulace nemusí ovlivnit afinitu nebo účinnost různých agonistů stejným způsobem. Pokud se na stejný receptor naváže skupina různých agonistů, kteří by měli mít stejný účinek, mohou některé modulátory modulovat agonisty odlišně [10] .
Modulátor může mít uvnitř receptoru 3 efekty. Jednou z nich je jeho schopnost či neschopnost aktivovat receptor (2 možnosti). Další dva jsou agonistická afinita a potence. Lze je zvýšit, snížit nebo ponechat beze změny (3 a 3 možnosti). To dává 17 možných kombinací modulátorů [10] . Je jich 18 (=2*3*3), pokud je povolen také neutrální modulátor.
Ze všech praktických důvodů lze tyto kombinace zobecnit pouze na 5 tříd [5] a 1 neutrální:
Kvůli rozmanitosti míst na receptorech, která mohou sloužit jako místa pro alosterickou modulaci, a také kvůli nedostatku regulačních míst, která je obklopují, mohou alosterické modulátory působit prostřednictvím široké škály mechanismů.
Některé alosterické modulátory vyvolávají konformační změnu ve svém cílovém receptoru, což zvyšuje vazebnou afinitu a/nebo agonistickou účinnost receptoru [3] . Příklady takových modulátorů zahrnují benzodiazepiny a barbituráty , což jsou pozitivní alosterické modulátory receptoru GABAA . Benzodiazepiny, jako je diazepam , se vážou mezi podjednotky a a y iontových kanálů receptoru GABAA a zvyšují frekvenci otevírání kanálu, ale ne trvání každého otevření. Barbituráty jako fenobarbital vážou β-domény a prodlužují trvání každého otevření, ale ne frekvenci [14] .
Některé modulátory stabilizují konformační změny spojené se stavem vazby agonisty. To zvyšuje pravděpodobnost, že receptor bude v aktivní konformaci, ale nezabrání tomu v přepnutí zpět do neaktivního stavu. S vyšší pravděpodobností setrvání v aktivním stavu se bude receptor vázat na agonistu déle. AMPA receptory modulované aniracetamem a CX614 budou deaktivovány pomaleji a budou podporovat úplnější transport kationtů. Toho je pravděpodobně dosaženo vazbou aniracetamu nebo CX614 na zadní stranu „mušle“, která obsahuje vazebné místo pro glutamát , stabilizující uzavřenou konformaci spojenou s aktivací AMPA receptoru [15] [14] .
Celkový signál lze zvýšit prevencí desenzibilizace receptoru. Desenzibilizace zabraňuje aktivaci receptoru navzdory přítomnosti agonisty. To je často způsobeno opakovanou nebo intenzivní expozicí agonistovi. Eliminace nebo redukce tohoto jevu zvyšuje celkovou aktivaci receptoru. AMPA receptory jsou citlivé na desenzibilizaci narušením rozhraní dimeru domény vázající ligand. Bylo prokázáno, že cyklothiazid stabilizuje toto rozhraní a zpomaluje desenzibilizaci, takže je považován za pozitivní alosterický modulátor [15] .
Modulátory mohou přímo regulovat receptory spíše než ovlivňovat vazbu agonistů. Podobně jako stabilizace navázané konformace receptoru, modulátor působící v tomto mechanismu stabilizuje konformaci spojenou s aktivním nebo neaktivním stavem. To zvyšuje pravděpodobnost, že se receptor přizpůsobí stabilizovanému stavu a podle toho bude modulovat aktivitu receptoru. Receptory citlivé na vápník lze tímto způsobem modulovat úpravou pH . Nižší pH zvyšuje stabilitu neaktivního stavu a tím snižuje citlivost receptoru. Předpokládá se, že změny náboje spojené s úpravou pH vyvolávají konformační změny v receptoru, které podporují inaktivaci [16] .
Modulátory, které zvyšují pouze afinitu parciálních a úplných agonistů, umožňují rychlejší dosažení maximální účinnosti při nižších koncentracích agonistů, to znamená, že sklon a plató křivky dávka-odpověď je posunut směrem k nižším koncentracím [10] .
Modulátory zvyšující účinnost zvyšují maximální účinnost částečných agonistů. Plní agonisté již plně aktivují receptory, modulátory tedy neovlivňují jejich maximální účinnost, ale mírně posouvají svou křivku odezvy směrem k nižším koncentracím agonistů [10] .
PAM posouvají počáteční křivku odpovědi agonisty (plná křivka) směrem k nižším koncentracím agonisty zvýšením afinity a/nebo zvyšují maximální odpověď zvýšením účinnosti. Tečkované křivky jsou 2 příklady mnoha možných křivek po přidání PAM. Šipky ukazují přibližný směr posunů v křivkách [17] .
Agonisté PAM fungují stejným způsobem jako PAM, ale sami jsou agonisty. Vyvolávají tedy odpověď i při minimálních koncentracích agonistů, které modulují [5] .
Antagonisté PAM zvyšují afinitu k agonistům a posouvají jejich křivky k nižším koncentracím, ale protože působí jako antagonisté, snižují také maximální odezvy [5] .
NAM mají tendenci posouvat křivky směrem k vyšším koncentracím snížením afinity a/nebo snížením maximálních odpovědí snížením účinnosti. Ve srovnání s PAM jsou účinky NAM obrácené [5] .
Agonisté NAM fungují stejným způsobem jako NAM, ale sami jsou agonisty. Vyvolávají tedy odpověď i při minimálních koncentracích agonistů, které modulují [5] .
Příbuzné receptory mají ortosterická místa, která jsou strukturou velmi podobná, protože mutace na tomto místě mohou zvláště snížit funkci receptoru. To může být pro organismy škodlivé, takže evoluce k takovým změnám často nevede. Alosterická místa jsou méně důležitá pro funkci receptorů, takže mají často velké rozdíly mezi příbuznými receptory. To je důvod, proč ve srovnání s ortosterickými léky mohou být alosterické léky velmi specifické , to znamená, že mohou působit pouze na velmi omezený soubor typů receptorů. Taková variabilita alosterických míst je však pozorována i mezi druhy, takže účinky alosterických léků se mezi druhy velmi liší [18] .
Modulátory nemohou úplně zapnout nebo vypnout receptory, protože modulátory závisí na endogenních ligandech, jako jsou neurotransmitery , protože jejich působení je v těle omezeno a kontrolováno. To může snížit riziko předávkování ve srovnání s podobně působícími ortosterickými léky. Může také umožnit strategii, kdy lze bezpečně užívat dávky dostatečně velké k nasycení receptorů k prodloužení účinku léku [10] . Umožňuje také aktivaci receptorů v daném čase (tj. v reakci na podnět) namísto neustálé aktivace agonistou, bez ohledu na načasování nebo cíl [19] .
Modulátory ovlivňují existující reakce ve tkáních a mohou umožnit zacílení léků na tkáně. Tím se liší od ortosterických léků, které mívají v těle méně cílený účinek na všechny receptory, na které se mohou vázat [7] .
Bylo také prokázáno, že některé modulátory nemají desenzibilizační účinek jako někteří agonisté. Například nikotinové acetylcholinové receptory jsou v přítomnosti agonistů rychle desenzibilizovány, ale v přítomnosti PAM si zachovávají normální funkci [20] .
Alosterická modulace prokázala přínos u mnoha stavů, které bylo dříve obtížné kontrolovat jinými léčivy. To zahrnuje: