B-buněčný receptor nebo antigenní receptor B-buněk ( angl. B-cell antigen receptor, BCR ) je membránový receptor pro B-buňky , který specificky rozpoznává antigen [1] . Ve skutečnosti je receptor B-buněk membránovou formou protilátek (imunoglobulinů) syntetizovaných tímto B-lymfocytem a má stejnou substrátovou specifitu jako vylučované protilátky. Tento receptor, stejně jako protilátky, může existovat v několika formách v závislosti na třídě, do které jeho těžké řetězce patří . Z receptoru B-buňky začíná řetězec přenosu signálu do buňky, který v závislosti na podmínkách může vést k aktivaci, proliferaci , diferenciaci nebo apoptóze B-lymfocytů [2] . Signály dodávané (nebo ne) z B-buněčného receptoru a jeho nezralé formy ( pre-B-buněčný receptor ) jsou rozhodující pro zrání B-lymfocytů a pro tvorbu repertoáru protilátek v těle.
Kromě membránové formy protilátky obsahuje komplex receptorů B buněk pomocný protein Igα/Igβ heterodimer ( CD79a / CD79b ), který je pro fungování receptoru nezbytně nutný [2] . Přenos signálu z receptoru probíhá za účasti takových molekul jako Lyn , SYK , Btk , PI3K , PLCy2 a dalších.
Je známo, že B-buněčný receptor hraje zvláštní roli ve vývoji a udržování maligních B-buněčných krevních onemocnění . V tomto ohledu se rozšířila myšlenka použití inhibitorů přenosu signálu z tohoto receptoru pro léčbu těchto onemocnění . Některé z těchto léků se osvědčily a jsou v současné době v klinických studiích [3] .
Přenos signálu z receptoru B-buněk začíná rozpoznáním antigenu receptorem a agregací několika receptorů. Odpověď buňky na takové rozpoznání závisí na třídě těžkého řetězce receptoru. V případě B-buněčného receptoru obsahujícího těžké řetězce třídy M (takové receptory jsou charakteristické pro naivní B-lymfocyty) po navázání antigenu kinázy rodiny Src (Lyn, Fyn a Blk ) fosforylují specifické tyrosinové zbytky v cytoplazmatických doménách CD79a a CD79b ( motivy ITAM). Proteiny obsahující domény SH2 se vážou na fosforylované motivy ITAM a pak mohou být aktivovány. Například SYK kináza je rekrutována do membrány vazbou na fosfotyrosin a je aktivována kinázami rodiny Src. SYK iniciuje sestavení signálního komplexu zahrnujícího proteiny CIN85, BLNK, Brutonovu tyrosinkinázu (BTK) a fosfolipázu C y2 (PLCy2). BTK fosforyluje a aktivuje PLCγ2, který následně hydrolyzuje fosfatidylinositol -4,5-bisfosfát na diacylglycerol a inositoltrifosfát , což vede k uvolnění intracelulárních zásob iontů vápníku [4] .
Po aktivaci B-buněčného receptoru je transmembránový koreceptor CD19 také fosforylován tyrosinkinázou Lyn a rekrutuje fosfatidylinositol-3-kinázu do receptorového komplexu. Tato kináza fosforyluje fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát ve vnitřním letáku buněčné membrány za vzniku fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfátu, který se váže na proteiny obsahující doménu PH, jako je BTK a Akt . Přenos signálu z receptoru B-buněk aktivuje signální dráhy PI3K , Ras , MAPK , NFAT a NF-κB [4] .
Několik desítek sekund po navázání antigenu je B-buněčný receptor internalizován jako součást nejprve časných a poté pozdních endozomů . Dříve se mělo za to, že endocytóza receptoru vede k ukončení přenosu signálu z něj. Studie z roku 2011 však ukázala, že receptor zůstává aktivní v endozomech a navíc je díky internalizaci dosaženo jeho optimální funkční aktivity. Receptor B-buněk se podle autorů nachází v odlišném molekulárním mikroprostředí v buněčné membráně a endozomech, a to poskytuje další úroveň kontroly přenosu signálu z něj [5] .
Výše popsaný scénář je označován jako "aktivní" signalizace. Signální kaskáda B-buněčného receptoru se naplno zapne poté, co naivní B-lymfocyt narazí na svůj antigen. To nakonec vede k proliferaci a zrání B-lymfocytů v germinálním centru . Při aktivní signalizaci se případně aktivuje NF-κB . Ve zralých B-lymfocytech se signalizace z B-buněčného receptoru, i když není tak aktivní, vyskytuje neustále a je nezbytná pro jejich přežití. Toto se nazývá „tonická“ signalizace. Předpokládá se, že tonická aktivace signální kaskády může být nezávislá na přítomnosti antigenu. V transdukci tonického signálu hraje důležitou roli signální dráha PI3K a menší roli hraje NF-κB [4] .
Buňky většiny B-buněčných lymfomů si na svém povrchu zachovávají B-buněčné receptory. Mnoho z nich zároveň syntetizuje receptor třídy M, ačkoli progenitorové buňky těchto lymfomů (aktivované B-lymfocyty) normálně syntetizují receptory třídy G. touto cestou [4] . V tomto případě se maligní buňky mohou spolehnout jak na tzv. „chronicky aktivní“ signalizaci, tak na tonikum. Takže například v buňkách difuzního velkobuněčného B-lymfomu podtypu ABC ( angl.activated B cell-like ) neustále dochází k aktivnímu přenosu signálu z receptoru B-buňky třídy M: nádor je velmi citlivý na ztráta aktivity téměř jakékoli složky signální kaskády (IgH, Igκ, CD79a, CD79b, SYK, BLNK, BTK, PLCγ2, PI3Kδ, PKCβ, CARD11, NF-κB, CBM), jakož i jejích inhibitorů, např. inhibitor tyrosinkinázy, ibrutinib [6] [7] . Na druhé straně je Burkittův lymfom charakterizován tonickou signalizací z B-buněčného receptoru: tyto buňky jsou citlivé na ztrátu CD79a/CD79b a SYK, ale ne CARD11 a BTK, a jsou více závislé na signální dráze PI3K [4 ] .