Signální dráhy MAPK ( mitogen -activated protein kinase ) je skupina multifunkčních intracelulárních signálních drah obsahujících jednu z mitogenem aktivovaných proteinkináz a řídících genovou transkripci , metabolismus , buněčnou proliferaci a motilitu, apoptózu a další procesy [1] .
Signální dráhy MAPK u eukaryot jsou konzervované a obsahují charakteristický modul sestávající ze tří proteinkináz. Tyto dráhy jsou aktivovány extracelulárními signály, jako jsou hormony , růstové faktory , chemokiny a neurotransmitery , které jsou rozpoznávány jejich příslušnými receptorovými tyrosinkinázami nebo receptory asociovanými s G proteinem . Receptory aktivují GTPázy z rodin Ras a Rho . GTPázy signalizují modulu sestávajícím z mitogenem aktivované kinázy kinázy ( MAPK kináza kinázy, MKKK ) , která fosforyluje a aktivuje mitogenem aktivovanou kinázu ( MAPK kináza, MKK ), která zase aktivuje mitogenem aktivovanou kinázu. MAPK fosforylují cílové proteiny na serinových a threoninových zbytcích a přenášejí tak signál dále. Signální dráhy zahrnují kromě kináz proteinové fosfatázy a proteiny, které zajišťují sestavení proteinových komplexů [2] [3] .
U savců jsou známé 4 hlavní MAPK signální dráhy: ERK ( extracelulárním signálem regulovaná kináza ), ERK5 ( extracelulárním signálem regulovaná kináza 5 ), JNK ( c -Jun N-terminální kináza ) a p38 . Signální dráhy ERK obecně reagují na růstové faktory, zatímco JNK a p38 reagují na signály extracelulárního stresu. Stejné cesty byly nalezeny u Drosophila a Caenorhabditis elegans . U savců jsou však tyto dráhy složitější kvůli skutečnosti, že MAP kinázy nejsou reprezentovány jedním enzymem , ale skupinou strukturně podobných enzymů, které jsou kódovány několika geny (například ERK1, ERK2 atd.). Navíc je alternativním sestřihem generována další enzymová diverzita [2] .
Signální dráha ERK (Ras-ERK, MAPK/ERK) označuje klíčové signální kazety v systému signální dráhy MAPK. Cesta získala svůj název podle centrální MAP kinázy ERK, která je reprezentována dvěma strukturně podobnými proteiny ERK1 a ERK2.
Signální dráha ERK může být aktivována v reakci na signály přijaté buňkou prostřednictvím receptorových tyrosinkináz nebo receptorů spojených s G-proteinem. V blízkosti cytoplazmatické části těchto receptorů se sestaví signální komplex více proteinů, který nakonec aktivuje Ras GTPázu . Ras váže a aktivuje MAPK/ERK kinázovou kinázu (MAPK/ERK kinázová kináza nebo MEKK), jejíž hlavní složkou jsou proteiny rodiny Raf ( Raf-1 , A-Raf a B-Raf). MEKK fosforyluje a aktivuje MAPK/ERK kinázu (MAPK/ERK kinázu nebo MEK), představovanou dvěma složkami MEK1 a MEK2. MEK1/2 aktivuje ERK1/2 [1] .
K fosforylaci ERK1/2 dochází v blízkosti buněčné membrány [1] . Enzym poté difunduje do cytoplazmy , kde fosforyluje signální proteiny, včetně p90 ribozomální S6 kinázy nebo RSK , a poté do jádra , kde reguluje transkripci. ERK1/2 indukuje transkripci časných genů c-Fos a c-Myc , jejichž produkty jsou transkripční faktory a poskytují transkripci pozdních genů odpovědných za buněčnou proliferaci, přežití a motilitu [3] .
Signální dráha ERK se účastní aktivace T-buněk , proliferace endoteliálních buněk během angiogeneze , regulace synaptické plasticity a fosforylace transkripčního faktoru p53 [1] .
Rodina kináz MAPK reguluje různé fyziologické a patofyziologické procesy a je inaktivována fosfatázami MAPK včetně MKP5 . Byla nalezena malá molekula, která inhibuje MKP5 vazbou na alosterické místo na této fosfatáze . Blokování aktivity MKP5 může být léčebnou možností pro dystrofické svalové onemocnění (včetně aktuálně neléčené Duchennovy svalové dystrofie ), protože inhibuje signální dráhu TGF-β , která vede k fibróze u dystrofického svalového onemocnění. [4] [5]