Chemokiny

Chemokiny ( anglicky  chemokines od chemotactic cytokine ) jsou velkou rodinou strukturně homologních cytokinů , které stimulují pohyb leukocytů a regulují jejich migraci z krve do tkání . U lidí existuje asi 50 chemokinů, což jsou polypeptidy o hmotnosti od 8 do 10 kDa obsahující dvě disulfidové vazby [1] . Existují čtyři hlavní skupiny chemokinů: CXC, CC, CX3C a C. Účinek všech chemokinů je zprostředkován interakcí se specifickými chemokinovými receptory , což jsou transmembránové receptory spojené s G-proteinem . Chemokinové receptory se nacházejí pouze na povrchu cílových buněk , což jsou různé lymfocyty [2] .

Struktura

Chemokiny se vyznačují řadou strukturních znaků. Všichni zástupci této rodiny jsou relativně malé polypeptidy s hmotností 8 až 10 kDa. Jsou přibližně z 20-50 % identické v aminokyselinových sekvencích a jsou homologní . Společná pro chemokiny je přítomnost několika konzervovaných aminokyselinových zbytků, které hrají klíčovou roli při udržování jejich prostorové struktury. Jedná se především o čtyři cysteinové zbytky , které mezi sebou tvoří disulfidové vazby, takže molekula chemokinu získává charakteristickou strukturu známou jako „ řecký klíč “. Intramolekulární disulfidové vazby se zpravidla tvoří mezi prvním a třetím, jakož i druhým a čtvrtým cysteinovým zbytkem (čísla jsou dána pořadím, ve kterém se vyskytují podél polypeptidového řetězce od N-konce k C -konec ). Typicky jsou chemokiny zpočátku syntetizovány jako propeptidy (prekurzorové peptidy) počínaje signálním peptidem o délce přibližně 20 aminokyselinových zbytků (a.a.). Když jsou chemokiny uvolněny z buňky, signální peptid je odstraněn a chemokin se stává zralou funkční molekulou. V molekule chemokinu jsou první dva cysteinové zbytky tvořící intramolekulární disulfidové vazby umístěny blízko sebe blízko N-konce, třetí cysteinový zbytek se nachází v centrální části polypeptidového řetězce a čtvrtý je blízko C-konce (v rodině C chemokinů na N-konci je přítomen pouze jeden cysteinový zbytek). Po prvních dvou cysteinových zbytcích v molekule chemokinu je smyčka skládající se z přibližně 10 a. o. a známý jako N-smyčka. Poté přichází šroubovice typu 3 10 o jednom otočení, tři β-listy a koncová α-šroubovice . Tyto spirály a listy jsou spojeny smyčkovými sekcemi známými jako 30s, 40s a 50s smyčky. Třetí a čtvrtý cysteinový zbytek se nachází ve smyčce 30 a 50 [3] .

Funkce

Podle funkce se chemokiny dělí do dvou skupin [4] :

Hlavní funkcí chemokinů je řídit migraci leukocytů ( homing ) do požadovaných tkání. Homeostatické chemokiny jsou produkovány v brzlíku a lymfoidních tkáních . Homeostatickou funkci homingu nejlépe ilustrují chemokiny CCL19 a CCL21, které jsou exprimovány v lymfatických uzlinách a lymfatických endoteliálních buňkách a jejich receptor  - CCR7  - je exprimován buňkami orgánu , do kterého by měly směřovat leukocyty. S jejich pomocí jsou v průběhu adaptivní imunitní odpovědi přitahovány buňky prezentující antigen do lymfatických uzlin. Další homeostatický chemokinový receptor, CCR9 , směřuje leukocyty do střeva , CCR10  do kůže a CXCR5 podporuje migraci B-lymfocytů do lymfatických uzlin. Homeostatický chemokin CXCL12, také známý jako SDF-1, je nepřetržitě produkován kostní dření a podporuje proliferaci progenitorů B lymfocytů [6] [7] .

Zánětlivé chemokiny jsou produkovány ve velkém množství během infekce nebo poškození tkáně a zprostředkovávají migraci zánětlivých leukocytů do postižené oblasti. Typickým příkladem zánětlivého chemokinu je CXCL8, který funguje jako chemoatraktant pro neutrofily [7] .

Chemokiny produkované specifickými tkáňovými buňkami se vážou na heparansulfátu na endoteliálních buňkách lemujících postkapilární venuly . Díky tomu se chemokiny mohou setkat s leukocyty, které jsou spojeny s endoteliálními buňkami prostřednictvím adhezivních molekul . Díky spojení s endotelem je dosahováno vysoké lokální koncentrace chemokinů, v důsledku čehož dostávají možnost vázat se na chemokinové receptory na leukocytech. Vazba chemokinů na receptory na povrchu leukocytů zvyšuje jejich adhezi k endoteliálním buňkám, což je nezbytné pro další uvolňování leukocytů z cévy do vnější tkáně. Chemokiny produkované extravaskulárními tkáněmi navíc tvoří koncentrační gradient , po kterém se leukocyty pohybují tkání do místa zánětu (tento proces se nazývá chemokineze ) [8] .

Chemokiny hrají důležitou roli ve vývoji lymfatických orgánů. Právě pomocí chemokinů obsazují B- a T-lymfocyty v lymfatické uzlině přesně definované zóny [9] .

Receptory

Chemokinové receptory patří mezi receptory skupiny GPCR . Receptory této skupiny aktivují buněčnou odpověď prostřednictvím interakce s trimerními G proteiny. G-proteiny zase stimulují přestavbu cytoskeletu , polymeraci aktinových a myosinových filamentů, což v konečném důsledku zvyšuje buněčnou mobilitu. Navíc, když se chemokiny navážou na receptory, změní se konformace integrinů buněčného povrchu a zvýší se afinita integrinů k jejich ligandům . Různé typy leukocytů exprimují různé kombinace chemokinových receptorů, což vede k různým cestám migrace leukocytů. Chemokinové receptory jsou exprimovány ve všech leukocytech, ale největší počet a rozmanitost mají T-lymfocyty. Některé chemokinové receptory, jako je CCR5 a CXCR4 , slouží jako koreceptory pro virus lidské imunodeficience [1] .

Klasifikace

Na základě počtu a umístění N-terminálních cysteinových zbytků jsou chemokiny rozděleny do čtyř rodin, přičemž chemokiny různých rodin jsou kódovány různými genovými shluky . Dvě největší rodiny jsou CC (nebo β) chemokiny, ve kterých jsou první dva cysteinové zbytky umístěny přímo vedle sebe, a CXC (nebo α) chemokiny, ve kterých jsou odděleny jedním aminokyselinovým zbytkem. Chemokiny rodiny C mají jeden cysteinový zbytek na N-konci, zatímco chemokiny rodiny CX 3 C mají dva cysteinové zbytky na N-konci oddělené třemi aminokyselinovými zbytky. Chemokiny rodiny CXC jsou zpravidla zodpovědné za přitahování neutrofilů, monocyty nejčastěji migrují působením chemokinů CC a migrace lymfocytů závisí na chemokinech CXC a CC [1] .

Poznámky

  1. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , str. 39.
  2. ↑ Rubin BS , King JC Relativní vyčerpání hormonu uvolňujícího luteinizační hormon byl pozorován u střední eminence mladých, ale nikoli středních krys večer proestru.  (anglicky)  // Neuroendokrinologie. - 1995. - září ( roč. 62 , č. 3 ). - str. 259-269 . - doi : 10.1159/000127012 . — PMID 8538863 .
  3. ↑ Fernandez EJ , Lolis E. Struktura, funkce a inhibice chemokinů.  (anglicky)  // Annual Review Of Pharmacology And Toxicology. - 2002. - Sv. 42 . - str. 469-499 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838 . — PMID 11807180 .
  4. ↑ 1 2 Zlotnik A. , Burkhardt AM , Homey B. Homeostatické chemokinové receptory a orgánově specifické metastázy.  (anglicky)  // Nature Reviews. Imunologie. - 2011. - 25. srpna ( roč. 11 , č. 9 ). - S. 597-606 . - doi : 10.1038/nri3049 . — PMID 21866172 .
  5. ↑ Zlotnik A. , Yoshie O. Nadrodina chemokinů znovu navštívená.  (anglicky)  // Imunita. - 2012. - 25. května ( roč. 36 , č. 5 ). - str. 705-716 . - doi : 10.1016/j.immuni.2012.05.008 . — PMID 22633458 .
  6. ↑ Le Y. , Zhou Y. , Iribarren P. , Wang J. Chemokiny a chemokinové receptory: jejich rozmanité role v homeostáze a onemocnění.  (anglicky)  // Cellular & Molecular Immunology. - 2004. - Duben ( díl 1 , č. 2 ). - S. 95-104 . — PMID 16212895 .
  7. ↑ 1 2 Graham GJ , Locati M. Regulace imunitních a zánětlivých odpovědí „atypickým“ chemokinovým receptorem D6.  (anglicky)  // The Journal Of Pathology. - 2013. - Leden ( roč. 229 , č. 2 ). - S. 168-175 . - doi : 10.1002/cesta.4123 . — PMID 23125030 .
  8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , str. 39-41.
  9. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , str. 31, 41.

Literatura

  Přejděte na položku Wikidata  Tematické stránky
Slovníky a encyklopedie