CCL2

CCL2 (CC motiv ligand 2) nebo MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) je cytokin , který patří do skupiny CC- chemokinů (β-chemokiny). Je nejsilnějším faktorem chemotaxe monocytů u savců , řídí odchod buněk z krvetvorných orgánů , jejich transport do zánětlivých ložisek .

Aminokyselinová sekvence hMCP-1 [1] : QPDAINAPVT CC YNFTNRKISVQRLASYRRITSSK C PKEAVIFKTIVAKEI C ADPKQKWVQDSMDHLDKQTQTPKT (76 zbytků).

Získané poprvé v roce 1989 z nádorových buněčných linií . [2] [3] hMCP-1 má atomovou hmotnost ve své neglykosylované formě 8685 Da . [4] Kvartérní struktura rekombinantního proteinu se může velmi lišit: P- a I-formy se rozlišují podle varianty molekulární krystalizace . [5] Prekurzor MCP-1 obsahuje signální protein o 23 aminokyselinách a konečný peptid. V procesu glykosylace se může hmotnost molekuly zvýšit až na 15 kDa , zatímco její ligandový potenciál poněkud klesá.

Zdrojem syntézy CCL2 může být široká škála buněk : fibroblasty , monocyty a makrofágy , endoteliocyty , leiomyocyty , kardiohabdomyocyty , kortikální epiteliální buňky ledvin , buňky Caco-2 , keratinocyty , epiteliální buňky HEP-2 , mesangiální buňky osteoblasty , jaterní adipocyty , chondrocyty , melanocyty , luteální buňky, mezoteliocyty, stromální buňky kostní dřeně , astrocyty , buňky jiných nádorových linií (gliomy, histiocytomy, astrocytomy atd.). [6] [7] [8]

Receptorové interakce

Vhodný receptor , protein CCR2 , je reprezentován sedmi helikálními doménami , spojenými s heterotrimerním G-proteinem umístěným transmembránově (skupina GPCR). [9]

K zahájení chemotaxe je po obligátní aktivaci α-podjednotky G-proteinu nutné uvolnit β- a γ-podjednotky G-proteinu vázané na dimer a následně přímo aktivovat fosfoinositid-specifickou fosfolipázu C ( PLC). PLC syntetizuje inositol-1,4,5-trifosfát a způsobuje na agonistovi závislé zvýšení koncentrace vápenatých iontů v buňce (pouze CCR2B). [10] [11]

Strukturální a funkční studie ukázaly, že N-konec peptidu interaguje s receptorem. [12] [13] [14] [15] [16] Fragment 13-35 se také účastní interakce s receptorem. [17]

Signály zprostředkované chemokinovými receptory jsou krátké a přechodné. Ukončení receptoru je dosaženo fosforylací více C-koncových bodů G-proteinu, homologní a heterologní desenzibilizací a následnou internalizací . Po internalizaci komplexu ligand-receptor následuje jeho progresivní degradace lysozomálními enzymy .

Systém interakce mezi ligandy a receptory je velmi nadbytečný. Byla identifikována promiskuitní aktivita tří receptorů, kromě CCR2, schopných reagovat na CCL2: D6 (nesignální receptor Decoy 6, CCBP2/CCR9), DARC (Duffyho antigenní receptor) a US28 (proteinový receptor HCMV). [osmnáct]

Výsledek aktivace receptoru CCR2 může být buď prozánětlivý (zprostředkovaný antigeny prezentujícími a T buňkami ) nebo protizánětlivý (zprostředkovaný regulačními T buňkami). Nejvíce prozkoumaný je proces náboru a transportu monocytů z kostní dřeně do zánětlivých ložisek pod vlivem chemotaxe CCL2. Buněčný provoz je vždy směrován podél gradientu zvyšující se koncentrace chemokinu.

Genetika

Gen kódující hCCL2 se nachází na chromozomu 17 (17q11.2-q21.1). U lidí byla popsána řada polymorfismů pro geny CCR2 a CCL2, ale hodnocení jejich vlivu na fyziologické procesy ve zdraví a nemoci jsou rozporuplná. [19] [20] [21] [22]

Klinický význam

CCL2 se široce podílí na normofyziologických ( dentální erupce , nocicepce , angiogeneze atd.) a patofyziologických procesech v těle, podílí se na rozvoji psoriázy , revmatoidní artritidy a aterosklerózy [23] [24] , lézí CNS [25] [26]. [27] , tumorigeneze [28] [29] , inzulinová rezistence [30] , nefropatie [31] , bronchiální astma [32] , AIDS [33] [34] , tuberkulóza [35] , ischemická choroba srdeční [36] , játra fibróza [37] , řada dalších typů patologie.

K dispozici jsou testovací systémy pro detekci CCL2 ( ELISA ). Koncentrace v krevním séru je normální - 228-475 pg / ml.

Odkazy

• Ligand 2 chemokinu CCL2 (motiv CC) , NCBI.

Poznámky

1. ↑ lidský monocytový chemoatraktant Protein 1, lidský CCL2
2. ↑ Yoshimura T. , Yuhki N. , Moore SK , Appella E. , Lerman MI , Leonard EJ Lidský monocytový chemoatraktant protein-1 (MCP-1). Klonování cDNA plné délky, exprese v mitogenem stimulovaných krevních mononukleárních leukocytech a sekvenční podobnost s myším kompetenčním genem JE.  (anglicky)  // FEBS dopisy. - 1989. - Sv. 244, č.p. 2 . - S. 487-493. — PMID 2465924 .
3. ↑ Matsushima K. , Oppenheim JJ Interleukin 8 a MCAF: nové zánětlivé cytokiny indukovatelné IL 1 a TNF.  (anglicky)  // Cytokin. - 1989. - Sv. 1, č. 1 . - S. 2-13. — PMID 2491503 .
4. ↑ Van Coillie E. , Van Damme J. , Opdenakker G. MCP/eotaxin podrodina CC chemokinů.  (anglicky)  // Recenze cytokinů a růstových faktorů. - 1999. - Sv. 10, č. 1 . - S. 61-86. — PMID 10379912 .
5. ↑ Lubkowski J. , Bujacz G. , Boqué L. , Domaille PJ , Handel TM , Wlodawer A. Struktura MCP-1 ve dvou krystalových formách poskytuje vzácný příklad variabilních kvartérních interakcí.  (anglicky)  // Strukturální biologie přírody. - 1997. - Sv. 4, č. 1 . - S. 64-69. — PMID 8989326 .
6. ↑ Cushing SD , ​​Berliner JA , Valente AJ , Territo MC , Navab M. , Parhami F. , Gerrity R. , Schwartz CJ , Fogelman AM Minimálně modifikovaný lipoprotein s nízkou hustotou indukuje monocytový chemotaktický protein 1 v lidských endoteliálních buňkách a buňkách hladkého svalstva .  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1990. - Sv. 87, č.p. 13 . - S. 5134-5138. — PMID 1695010 .
7. ↑ Brown Z. , Strieter RM , Neild GH , Thompson RC , Kunkel SL , Westwick J. Antagonista receptoru IL-1 inhibuje tvorbu monocytového chemotaktického peptidu 1 lidskými mesangiálními buňkami.  (anglicky)  // Kidney international. - 1992. - Sv. 42, č. 1 . - S. 95-101. — PMID 1386129 .
8. ↑ Barna BP , Pettay J. , Barnett GH , Zhou P. , Iwasaki K. , Estes ML Regulace exprese monocytového chemoatraktantu proteinu-1 v dospělých lidských nenádorových astrocytech je citlivá na tumor nekrotizující faktor (TNF) nebo protilátky proti 55 -kDa TNF receptor.  (anglicky)  // Journal of neuroimmunology. - 1994. - Sv. 50, č. 1 . - S. 101-107. — PMID 8300851 .
9. ↑ Thelen M. , Baggiolini M. Je dimerizace chemokinových receptorů funkčně relevantní?  (anglicky)  // Science's STKE: znalostní prostředí přenosu signálu. - 2001. - Sv. 2001, č. 104 . - S. 34. - doi : 10.1126/stke.2001.104.pe34 . — PMID 11604547 .
10. ↑ Sanders SK , Crean SM , Boxer PA , Kellner D. , LaRosa GJ , Hunt SW 3. Funkční rozdíly mezi monocytárním chemotaktickým protein-1 receptorem A a monocytárním chemotaktickým protein-1 receptorem B jsou exprimovány v Jurkat T buňce.  (anglicky)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2000. - Sv. 165, č.p. 9 . - S. 4877-4883. — PMID 11046012 .
11. ↑ Cho ML , Yoon BY , Ju JH , Jung YO , Jhun JY , Park MK , Park SH , Cho CS , Kim HY Exprese CCR2A, izoformy MCP-1 receptoru, je zvýšena MCP-1, CD40 ligandem a TGF -beta ve fibroblastech podobných synoviocytech pacientů s RA.  (anglicky)  // Experimentální a molekulární medicína. - 2007. - Sv. 39, č. 4 . - S. 499-507. - doi : 10.1038/emm.2007.55 . — PMID 17934338 .
12. ↑ Clark-Lewis I. , Schumacher C. , Baggiolini M. , Moser B. Vztahy mezi strukturou a aktivitou interleukinu-8 stanovené pomocí chemicky syntetizovaných analogů. Kritická úloha NH2-terminálních zbytků a důkazy pro rozpojení chemotaxe neutrofilů, exocytózy a vazebných aktivit na receptory.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1991. - Sv. 266, č.p. 34 . - S. 23128-23134. — PMID 1744111 .
13. ↑ Gong JH , Clark-Lewis I. Antagonisté monocytového chemoatraktantu proteinu 1 identifikovaní modifikací funkčně kritických NH2-terminálních zbytků.  (anglicky)  // The Journal of experimental medicine. - 1995. - Sv. 181, č.p. 2 . - S. 631-640. — PMID 7836918 .
14. ↑ Steitz SA , Hasegawa K. , Chiang SL , Cobb RR , Castro MA , Lobl TJ , Yamada M. , Lazarides E. , Cardarelli PM Mapování funkčních domén MCP-1 pomocí peptidové analýzy a místně řízené mutageneze.  (anglicky)  // FEBS dopisy. - 1998. - Sv. 430, č.p. 3 . - S. 158-164. — PMID 9688530 .
15. ↑ Jarnagin K. , Grunberger D. , Mulkins M. , Wong B. , Hemmerich S. , Paavola C. , Bloom A. , Bhakta S. , Diehl F. , Freedman R. , McCarley D. , Polsky I. , Ping -Tsou A. , Kosaka A. , Handel TM Identifikace povrchových zbytků monocytárního chemotaktického proteinu 1, které ovlivňují signalizaci prostřednictvím receptoru CCR2.  (anglicky)  // Biochemie. - 1999. - Sv. 38, č.p. 49 . - S. 16167-16177. — PMID 10587439 .
16. ↑ Sheikine Y. , Hansson GK Chemokiny a ateroskleróza.  (anglicky)  // Annals of Medicine. - 2004. - Sv. 36, č. 2 . - S. 98-118. — PMID 15119830 .
17. ↑ Hemmerich S. , Paavola C. , Bloom A. , Bhakta S. , Freedman R. , Grunberger D. , Krstenansky J. , Lee S. , McCarley D. , Mulkins M. , Wong B. , Pease J. , Mizoue L. , Mirzadegan T. , Polsky I. , Thompson K. , Handel TM , Jarnagin K. Identifikace zbytků v monocytovém chemotaktickém proteinu-1, které jsou v kontaktu s MCP-1 receptorem, CCR2.  (anglicky)  // Biochemie. - 1999. - Sv. 38, č.p. 40 . - S. 13013-13025. — PMID 10529171 .
18. ↑ Gong X. , Gong W. , Kuhns DB , Ben-Baruch A. , Howard OM , Wang JM Monocytový chemotaktický protein-2 (MCP-2) používá CCR1 a CCR2B jako své funkční receptory.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1997. - Sv. 272, č.p. 18 . - S. 11682-11685. — PMID 9115216 .
19. ↑ Mühlbauer M. , Bosserhoff AK , Hartmann A. , Thasler WE , Weiss TS , Herfarth H. , Lock G. , Schölmerich J. , Hellerbrand C. Nový polymorfismus genu MCP-1 je spojen s expresí a závažností MCP-1 v játrech onemocnění jater související s HCV.  (anglicky)  // Gastroenterology. - 2003. - Sv. 125, č.p. 4 . - S. 1085-1093. — PMID 14517792 .
20. ↑ Hellier S. , Frodsham AJ , Hennig BJ , Klenerman P. , Knapp S. , Ramaley P. , Satsangi J. , Wright M. , Zhang L. , Thomas HC , Thursz M. , Hill AV Asociace genetických variant chemokinový receptor CCR5 a jeho ligandy, RANTES a MCP-2, s výsledkem infekce HCV.  (anglicky)  // Hepatologie (Baltimore, Md.). - 2003. - Sv. 38, č.p. 6 . - S. 1468-1476. - doi : 10.1016/j.hep.2003.09.027 . — PMID 14647058 .
21. ↑ Glas J. , Török HP , Tonenchi L. , Schiemann U. , Folwaczny C. Polymorfismus promotoru -2518 v genu MCP-1 není spojen s cirhózou jater u chronické infekce virem hepatitidy C.  (anglicky)  // Gastroenterology. - 2004. - Sv. 126, č.p. 7 . - S. 1930-1931. — PMID 15188212 .
22. ↑ Bonkovsky HL , Salek J. Žádná role promotoru -2518 polymorfismu monocytárního chemotaktického proteinu-1 u chronické hepatitidy C.  //  Gastroenterologie. - 2005. - Sv. 129, č.p. 4 . - S. 1361-1362. - doi : 10.1053/j.gastro.2005.08.047 . — PMID 16230097 .
23. ↑ Rantapää-Dahlqvist S. , Boman K. , Tarkowski A. , Hallmans G. Zvýšená regulace exprese monocytového chemoatraktantního proteinu-1 u subjektů pozitivních na anti-citrulinové protilátky a imunoglobulin M revmatoidní faktor předchází nástup zánětlivé odpovědi a rozvoj zjevné revmatoidní artritidy .  (anglicky)  // Annals of the rheumatic disease. - 2007. - Sv. 66, č.p. 1 . - S. 121-123. - doi : 10.1136/ard.2006.057331 . — PMID 16740681 .
24. ↑ Xia M. , Sui Z. Nedávný vývoj antagonistů CCR2.  (anglicky)  // Odborný názor na terapeutické patenty. - 2009. - Sv. 19, č. 3 . - S. 295-303. - doi : 10.1517/13543770902755129 . — PMID 19441905 .
25. ↑ Foresti ML , Arisi GM , Katki K. , Montañez A. , Sanchez RM , Shapiro LA Chemokin CCL2 a jeho receptor CCR2 jsou zvýšeny v hipokampu po status epilepticus vyvolaném pilokarpinem.  (anglicky)  // Journal of neuroinflammation. - 2009. - Sv. 6. - S. 40. - doi : 10.1186/1742-2094-6-40 . — PMID 20034406 .
26. ↑ Fabene PF , Bramanti P. , Constantin G. Vznikající úloha chemokinů u epilepsie.  (anglicky)  // Journal of neuroimmunology. - 2010. - Sv. 224, č.p. 1-2 . - S. 22-27. - doi : 10.1016/j.jneuroim.2010.05.016 . — PMID 20542576 .
27. ↑ Ransohoff RM , Cardona AE Myeloidní buňky parenchymu centrálního nervového systému.  (anglicky)  // Nature. - 2010. - Sv. 468, č.p. 7321 . - S. 253-262. - doi : 10.1038/nature09615 . — PMID 21068834 .
28. ↑ Wang L. , Zheng W. , Zhang S. , Chen X. , Hornung D. Exprese monocytárního chemotaktického proteinu-1 v buňkách lidského karcinomu endometria a účinek léčby tamoxifenem nebo buserelinem.  (anglicky)  // The Journal of international medical research. - 2006. - Sv. 34, č. 3 . - S. 284-290. — PMID 16866022 .
29. ↑ Keeley EC , Mehrad B. , Strieter RM Chemokiny jako mediátory neovaskularizace.  (anglicky)  // Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. - 2008. - Sv. 28, č. 11 . - S. 1928-1936. - doi : 10.1161/ATVBAHA.108.162925 . — PMID 18757292 .
30. ↑ Kamei N. , Tobe K. , Suzuki R. , Ohsugi M. , Watanabe T. , Kubota N. , Ohtsuka-Kowatari N. , Kumagai K. , Sakamoto K. , Kobayashi M. , Yamauchi T. , Ueki K. , Oishi Y. , Nishimura S. , Manabe I. , Hashimoto H. , Ohnishi Y. , Ogata H. , Tokuyama K. , Tsunoda M. , Ide T. , Murakami K. , Nagai R. , Kadowaki T. Overexpression of monocytový chemoatraktant protein-1 v tukových tkáních způsobuje nábor makrofágů a inzulínovou rezistenci.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2006. - Sv. 281, č.p. 36 . - S. 26602-26614. - doi : 10.1074/jbc.M601284200 . — PMID 16809344 .
31. ↑ Granata F. , Frattini A. , Loffredo S. , Del Prete A. , Sozzani S. , Marone G. , Triggiani M. Signalizační události zapojené do produkce cytokinů a chemokinů indukované sekreční fosfolipázou A2 v lidských plicních makrofázích.  (anglicky)  // Evropský žurnál imunologie. - 2006. - Sv. 36, č. 7 . - S. 1938-1950. - doi : 10.1002/eji.200535567 . — PMID 16761312 .
32. ↑ Ip WK , Wong CK , Lam CW Interleukin (IL)-4 a IL-13 upregulují expresi monocytového chemoatraktantu protein-1 v lidských bronchiálních epiteliálních buňkách: zapojení proteinkinázy aktivované mitogenem p38, kinázy regulované extracelulárním signálem 1/ 2 a Janus kináza-2, ale ne c-Jun NH2-terminální kináza 1/2 signální dráhy.  (anglicky)  // Klinická a experimentální imunologie. - 2006. - Sv. 145, č.p. 1 . - S. 162-172. - doi : 10.1111/j.1365-2249.2006.03085.x . — PMID 16792687 .
33. ↑ Flora G. , Pu H. , Lee YW , Ravikumar R. , Nath A. , Hennig B. , Toborek M. Prozánětlivý synergismus ethanolu a HIV-1 Tat proteinu v mozkové tkáni.  (anglicky)  // Experimentální neurologie. - 2005. - Sv. 191, č.p. 1 . - S. 2-12. - doi : 10.1016/j.expneurol.2004.06.007 . — PMID 15589507 .
34. ↑ Ragin AB , Wu Y. , Storey P. , Cohen BA , Edelman RR , Epstein LG Monocytový chemoatraktant protein-1 koreluje se subkortikálním poškozením mozku u infekce HIV.  (anglicky)  // Neurologie. - 2006. - Sv. 66, č.p. 8 . - S. 1255-1257. - doi : 10.1212/01.wnl.0000208433.34723.65 . — PMID 16636247 .
35. ↑ Flores-Villanueva PO , Ruiz-Morales JA , Song CH , Flores LM , Jo EK , Montaño M. , Barnes PF , Selman M. , Granados J. Funkční promotorový polymorfismus v monocytovém chemoatraktantu proteinu-1 je spojen se zvýšenou citlivostí k plicní tuberkulóza.  (anglicky)  // The Journal of experimental medicine. - 2005. - Sv. 202, č.p. 12 . - S. 1649-1658. - doi : 10.1084/jem.20050126 . — PMID 16352737 .
36. ↑ Shimokawa H. Buněčné a molekulární mechanismy spasmu koronárních tepen: lekce ze zvířecích modelů.  (anglicky)  // Japonský cirkulační časopis. - 2000. - Sv. 64, č.p. 1 . - str. 1-12. — PMID 10651199 .
37. ↑ Marra F. Chemokiny při zánětu jater a fibróze.  (anglicky)  // Frontiers in Bioscience: časopis a virtuální knihovna. - 2002. - Sv. 7. - S. 1899-1914. — PMID 12161342 .