CCR2

CCR2 ( CC chemokine receptor type 2 , angl.  CC chemokine receptor type 2 ) je savčí β - chemokinový receptor ze třídy integrálních membránových proteinů . CCR2 je převážně zodpovědný za specifickou chemotaxi monocytů pod vlivem MCP-1 (CCL2) . Receptor je reprezentován dimerem molekul CCR2 spojeným s heterotrimerním G-proteinem . CCR2 se podílí na průniku monocytů do zánětu [1] . Receptorový protein má dvě izoformy: hCCR2A — 374 aminokyselin, hCCR2B — 360. [2] [3] Atomová hmotnost molekuly hCCR2A [4]  je 41914 Da.

Receptory jsou konstitučně exprimovány na monocytech / makrofázích , včetně jejich hematopoetických prekurzorů, monocytových liniích Mono Mac 1, 6, THP-1, 2, MALT B buňkách a periferní krvi. [5] [6] [7] Periferní T buňky exprimují receptor po aktivaci a stimulaci IL-2. [8] U zánětlivých stavů – neutrofily, eozinofily, NK buňky, nezralé dendritické buňky, žírné buňky, kardiohabdomyocyty, osteoklasty, mikrogliální buňky. [9] [10] [11] [12] [13] [14] Syntéza CCR2 mRNA je pozorována za podmínek zánětu v endoteliocytech [15] , řadě dalších buněk jater, plic, srdce, brzlíku, ledvin , slezina a kostní dřeň.

Existuje 2000 až 13000 dimerizovaných CCR2 na monocyt. [16] [17] [18] Při tvorbě afinity mají zvláštní roli dva determinanty (104, 105) první extracelulární smyčky. Poloha 100 je kritická pro aktivaci G-proteinu indukovanou ligandem, ale neovlivňuje afinitu. [19] Významnou roli v přenosu signálu do intracelulárních mediátorů má DRY motiv G proteinu.

Kromě CCL2 může být CCR2 aktivován CCL8 (chemokin MCP-2) a CCL16 (chemokin LEC/Monotactin-1). Afinita k ligandům je: MCP-1 - 0,5 nM, MCP-2 - 3,0 nM. [dvacet]

Genetika

Gen CCR2 se nachází na krátkém raménku 3. chromozomu .
Bylo identifikováno několik genetických variant genu CCR2. Mutace CCR2-64I je substituce valinu za isoleucin v poloze 64 první transmembránové domény receptoru. Je to ochrana proti HIV, protože snižuje šanci na vniknutí HIV do buňky a zpomaluje rozvoj AIDS [21] . Mechanismy ochrany proti HIV však nejsou zcela jasné, protože CCR2 receptor je velmi zřídka používán virem jako koreceptor , tato mutace nemění počet CCR2 receptorů a neovlivňuje signalizaci z CCR2-specifických ligandů . [22] . Distribuce mutace CCR2-64I v různých etnických skupinách vykazuje určité rozdíly. S poměrně vysokou frekvencí se CCR2-64I vyskytuje v populacích střední Asie  – mezi Kazachy (46,9 %) a Kyrgyzy (37,5 %) [23] . Rusové , Ukrajinci , Tataři , Udmurti prokazují průměrnou frekvenci této mutace (od 10 do 20 %) [23] .

Zdá se, že některé genetické varianty genu CCR2 jsou spojeny s rozvojem sarkoidózy [24] .

Poznámky

1. ↑ "Entrez Gen: CCR2 chemokinový (CC motiv) receptor 2"
2. ↑ Molekulární klonování a funkční exprese dvou receptorů monocytárního chemoatraktantu proteinu 1 odhaluje alternativní sestřih karboxy-terminálních konců. Charo IF, Myers SJ, Herman A, Franci C, Connolly AJ, Coughlin SR. Proč Natl Acad Sci US A. 29. března 1994;91(7):2752-6.
3. ↑ Klonování cDNA a funkční exprese receptoru lidského monocytového chemoatraktantu proteinu 1. Yamagami S, Tokuda Y, Ishii K, Tanaka H, ​​​​Endo N. Biochem Biophys Res Commun. 29. července 1994; 202 (2): 1156-62. doi:10.1006/bbrc.1994.2049 .
4. ↑ lidský receptor typu A
5. ↑ Amino-terminální doména chemokinového receptoru CCR2 působí jako koreceptor pro infekci HIV-1. Frade JM, Llorente M, Mellado M, Alcamí J, Gutiérrez-Ramos JC, Zaballos A, Real G, Martínez-A C. J Clin Invest. 1. srpna 1997;100(3):497-502. doi:10.1172/JCI119558 .
6. ↑ Ztráta exprese CCR2 a funkční odpověď na monocytový chemotaktický protein (MCP-1) během diferenciace lidských monocytů: role secernovaného MCP-1 v regulaci chemotaktické odpovědi. Fantuzzi L, Borghi P, Ciolli V, Pavlakis G, Belardelli F, Gessani S. Blood. 1999 1. srpna;94(3):875-83. PMID 10419877
7. ↑ Odpovědí chemokinových receptorů na T buňkách je dosaženo regulací jak exprese receptoru, tak signalizace. Rabin RL, Park MK, Liao F, Swofford R, Stephany D, Farber JM. J Immunol. 1. dubna 1999;162(7):3840-50. PMID 10201901
8. ↑ Responzivní na interleukin-2 reguluje expresi chemokinového receptoru CC a chemotaktiku v T lymfocytech. Loetscher P, Seitz M, Baggiolini M, Moser B. J Exp Med. 1. srpna 1996;184(2):569-77. PMID 8760810
9. ↑ Chronický zánět upreguluje chemokinové receptory a indukuje migraci neutrofilů na monocytový chemoatraktant protein-1. Johnston B, Burns AR, Suematsu M, Issekutz TB, Woodman RC, Kubes P. J Clin Invest. 1999 květen;103(9):1269-76. doi:10.1172/JCI5208 .
10. ↑ Chemokiny: funkce, regulace a alterace zánětlivých odpovědí. Lukacs NW, Hogaboam C, Campbell E, Kunkel SL. Chem Immunol. 1999;72:102-20. PMID 10550933
11. ↑ IL-2-regulovaná exprese monocytového chemotaktického proteinu-1 receptoru (CCR2) v lidských NK buňkách: charakterizace převládajícího 3,4 kilobázového transkriptu obsahujícího sekvence CCR2B a CCR2A. Polentarutti N, Allavena P, Bianchi G, Giardina G, Basile A, Sozzani S, Mantovani A, Introna M. J Immunol. 15. března 1997;158(6):2689-94. PMID 9058802
12. ↑ MCP-1 a CCR2 u infekce HIV: regulace exprese agonistů a receptorů. Sozzani S, Introna M, Bernasconi S, Polentarutti N, Cinque P, Poli G, Sica A, Mantovani A. J Leukoc Biol. červenec 1997;62(1):30-3. PMID 9225989
13. ↑ Rychlý a koordinovaný přechod v expresi chemokinových receptorů během zrání dendritických buněk. Sallusto F, Schaerli P, Loetscher P, Schaniel C, Lenig D, Mackay ČR, Qin S, Lanzavecchia A. Eur J Immunol. 1998 září;28(9):2760-9. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199809)28:09 .<2760::AID-IMMU2760>3.0.CO;2-N
14. ↑ Monocytární chemoatraktant protein-1 zprostředkovává bronchiální hyperreaktivitu vyvolanou alergenem švábů u normálních, ale ne CCR2-/- myší: role žírných buněk. Campbell EM, Charo IF, Kunkel SL, Strieter RM, Boring L, Gosling J, Lukacs NW. J Immunol. 15. srpna 1999;163(4):2160-7. PMID 10438957
15. ↑ Exprese CCR2 endotelovými buňkami: důsledky pro opravu poranění zprostředkovanou MCP-1 a in vivo zánětlivou aktivaci endotelu. Weber KS, Nelson PJ, Gröne HJ, Weber C. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 září;19(9):2085-93. PMID 10479649
16. ↑ Identifikace vysokoafinitních receptorů pro lidský monocytový chemoatraktant protein-1 na lidských monocytech. Yoshimura T, Leonard EJ. J Immunol. 1990 Jul 1;145(1):292-7. PMID 2162890
17. ↑ Charakterizace vazby monocytového chemotaktického proteinu-1 na lidské monocyty. Valente AJ, Rozek MM, Schwartz CJ, Graves DT. Biochem Biophys Res Commun. 15. dubna 1991; 176 (1): 309-14. doi:10.1016/0006-291X(91)90925-W .
18. ↑ Studie vazby a internalizace lidského rekombinantního monocytárního chemotaktického a aktivačního faktoru (MCAF) monocytárními buňkami. Wang JM, Hishinuma A, Oppenheim JJ, Matsushima K. Cytokin. 1993 květen;5(3):264-75. doi:10.1016/1043-4666(93)90014-V .
19. ↑ Role první extracelulární smyčky ve funkční aktivaci CCR2. První extracelulární smyčka obsahuje odlišné domény nezbytné jak pro vazbu agonisty, tak pro transmembránovou signalizaci. Han KH, Green SR, Tangirala RK, Tanaka S, Quehenberger O. J Biol Chem. 5. listopadu 1999;274(45):32055-62. doi:10.1074/jbc.274.45.32055 .
20. ↑ Monocytový chemotaktický protein-2 (MCP-2) využívá CCR1 a CCR2B jako své funkční receptory. Gong X, Gong W, Kuhns DB, Ben-Baruch A, Howard OM, Wang JM. J Biol Chem. 2. května 1997;272(18):11682-5. doi: 10.1074/jbc.272.18.11682 .
21. ↑ Patogeneze infekce HIV-1 Archivováno 23. listopadu 2011.
22. ↑ Sozzani S, Introna M, Bernasconi S, et al. MCP-1 a CCR2 při infekci HIV: regulace exprese agonistů a receptorů  (anglicky)  // J. Leukoc. Biol.. - 1997. - Sv. 62 , č. 1 . - str. 30-33 .
23. ↑ 1 2 Kofiadi I. A. Genetická odolnost vůči infekci HIV a rozvoj AIDS v populacích Ruska a sousedních zemí  : Abstrakt. - Moskva, 2008. Archivováno 23. listopadu 2011. (Ruština)
24. ↑ Paolo Spagnolo, Elisabetta A. Renzoni, Athol U. Wells, Hiroe Sato, Jan C. Grutters, Piersante Sestini, Atiyeh Abdallah, Enzo Gramiccioni, Henk JT Ruven, Roland M. du Bois a Kenneth I. Welsh. CC chemokinový receptor 2 a sarkoidóza   = http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/abstract/168/10/1162?ijkey=e9e9c97d38996f6f8a55f63f60391789c0da0cf6_American Medicine andkey / Crtype2cf6  . - 2003. - Sv. 168 . - S. 1162-1166 . Archivováno z originálu 9. listopadu 2005.

Odkazy

• CHEMOKINE, CC MOTIF, RECEPTOR 2; CCR2
• Chemokiny a chemokinové receptory: role v patogenezi infekce HIV