HAVCR2

HAVCR2 nebo TIM-3 ( anglicky  Hepatitis A virus cellular receptor 2 , nebo anglicky  T-cell immunoglobulin and mucin domain 3 ) je membránový protein , produkt genu HAVCR2 .

Protein byl poprvé popsán v roce 2002 na povrchu buněk CD4+ Th1 a CD8+ Tc1 produkujících interferon-gama [1] [2] . Později byla exprese HAVCR2 nalezena také na buňkách Th17 [3] , regulačních T buňkách [4] , jakož i na dendritických buňkách , přirozených zabíječských buňkách a monocytech . [5]

Funkce

HAVCR2 je imunitní kontrolní bod spolu s dalšími inhibičními receptory PD-1 a LAG3 a zprostředkovává depleci CD8+ T lymfocytů [6] . Receptor na povrchu CD4+ Th1 buněk také reguluje aktivaci makrofágů a exacerbuje experimentální autoimunitní encefalomyelitidu u myší [1] .

Hlavním ligandem HAVCR2 je galektin-9 [7] . Interakce s ním vede k uvolňování vápníku do intracelulárního prostředí a způsobuje apoptózu [8] . V důsledku to vede k potlačení imunitní odpovědi Th1 a Th17 buněk a navozuje imunitní toleranci. Dalšími ligandy HAVCR2 jsou fosfatidylserin [9] , HMGB1 [10] a CEACAM1 [11] .

Struktura

Protein se skládá z 301 aminokyselin, molekulová hmotnost je 33,4 kDa. HAVCR2 patří do rodiny TIM receptorových proteinů buněčného povrchu. Proteiny rodiny TIM jsou glykoproteiny buněčného povrchu s doménou podobnou imunoglobulinu IgV a doménou glykosylovaného mucinu umístěnou v blízkosti membrány [12] , stejně jako jednou transmembránovou doménou a krátkým C-terminálním cytoplazmatickým fragmentem. Obsahuje 5 konzervovaných tyrosinových zbytků, které jsou zodpovědné za interakci s komplexem receptorů T-buněk [13] [14] a negativně regulují jeho funkci [15] .

Poznámky

1. ↑ 1 2 Monney L., Sabatos CA, Gaglia JL, Ryu A., Waldner H., Chernova T., Manning S., Greenfield EA, Coyle AJ, Sobel RA, Freeman GJ, Kuchroo VK Th1-specifický buněčný povrchový protein Tim -3 reguluje aktivaci makrofágů a závažnost autoimunitního onemocnění  (anglicky)  // Nature : journal. - 2002. - leden ( roč. 415 , č. 6871 ). - str. 536-541 . - doi : 10.1038/415536a . — PMID 11823861 .
2. ↑ Entrez Gen: HAVCR2 buněčný receptor viru hepatitidy A 2 . (neurčitý)
3. ↑ Hastings WD, Anderson DE, Kassam N., Koguchi K., Greenfield EA, Kent SC, Zheng XX, Strom TB, Hafler DA, Kuchroo VK TIM-3 je exprimován na aktivovaných lidských CD4+ T buňkách a reguluje Th1 a Th17 cytokiny  ( English)  // European Journal of Immunology : deník. - 2009. - Září ( roč. 39 , č. 9 ). - S. 2492-2501 . - doi : 10.1002/eji.200939274 . — PMID 19676072 .
4. ↑ Gao X., Zhu Y., Li G., Huang H., Zhang G., Wang F., Sun J., Yang Q., Zhang X., Lu B. Exprese TIM-3 charakterizuje regulační T buňky v nádoru tkání a je spojován s progresí rakoviny plic  // PLOS One  : journal  . - 2012. - Sv. 7 , č. 2 . — P.e30676 . - doi : 10.1371/journal.pone.0030676 . — PMID 22363469 .
5. ↑ Gleason MK, Lenvik TR, McCullar V., Felices M., O'Brien MS, Cooley SA, Verneris MR, Cichocki F., Holman CJ, Panoskaltsis-Mortari A., Niki T., Hirashima M., Blazar BR, Miller JS Tim-3 je indukovatelný lidský přirozený zabijácký buněčný receptor, který zvyšuje produkci interferonu gama v reakci na galektin-  9 //  Krev : deník. — Americká hematologická společnost, 2012. — Březen ( roč. 119 , č. 13 ). - S. 3064-3072 . - doi : 10.1182/krev-2011-06-360321 . — PMID 22323453 .
6. ↑ Blackburn SD, Shin H., Haining WN, Zou T., Workman CJ, Polley A., Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ Koregulace vyčerpání CD8+ T buněk vícenásobnými inhibičními receptory během chronické virové  infekce )  // Nature Immunology  : časopis. - 2009. - Leden ( roč. 10 , č. 1 ). - str. 29-37 . doi : 10.1038 / ni.1679 . — PMID 19043418 .
7. ↑ Wada J., Kanwar YS Identifikace a charakterizace galektinu-9, nového savčího lektinu vázajícího beta-galaktosidy  // The  Journal of Biological Chemistry  : časopis. - 1997. - Únor ( roč. 272 ​​​​, č. 9 ). - S. 6078-6086 . doi : 10.1074 / jbc.272.9.6078 . — PMID 9038233 .
8. ↑ Zhu C., Anderson AC, Schubart A., Xiong H., Imitola J., Khoury SJ, Zheng XX, Strom TB, Kuchroo VK Ligand Tim-3 galektin-9 negativně reguluje  imunitu T helper typu 1  // Nature Immunology  : deník. - 2005. - prosinec ( vol. 6 , č. 12 ). - S. 1245-1252 . doi : 10.1038 / ni1271 . — PMID 16286920 .
9. ↑ DeKruyff RH, Bu X., Ballesteros A., Santiago C., Chim YL, Lee HH, Karisola P., Pichavant M., Kaplan GG, Umetsu DT, Freeman GJ, Casasnovas JM T buňka/transmembrána, Ig a mucin -3 alelické varianty odlišně rozpoznávají fosfatidylserin a zprostředkovávají fagocytózu apoptotických buněk  //  Journal of Immunology : deník. - 2010. - únor ( roč. 184 , č. 4 ). - S. 1918-1930 . - doi : 10,4049/jimmunol.0903059 . — PMID 20083673 .
10. ↑ Chiba S., Baghdadi M., Akiba H., Yoshiyama H., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Fujioka Y., Ohba Y., Gorman JV, Colgan JD, Hirashima M., Uede T., Takaoka A., Yagita H., Jinushi M. Nádorem infiltrující DC potlačují vrozené imunitní reakce zprostředkované nukleovými kyselinami prostřednictvím interakcí mezi receptorem TIM-3 a alarminem HMGB1  // Nature Immunology  : journal  . - 2012. - září ( roč. 13 , č. 9 ). - S. 832-842 . doi : 10.1038 / ni.2376 . — PMID 22842346 .
11. ↑ Huang YH, Zhu C., Kondo Y., Anderson AC, Gandhi A., Russell A., Dougan SK, Petersen BS, Melum E., Pertel T., Clayton KL, Raab M., Chen Q., Beauchemin N ., Yazaki PJ, Pyzik M., Ostrowski MA, Glickman JN, Rudd CE, Ploegh HL, Franke A., Petsko GA, Kuchroo VK, Blumberg RS CEACAM1 reguluje toleranci a vyčerpání zprostředkovanou TIM-3  //  Nature : journal. - 2015. - Leden ( roč. 517 , č. 7534 ). - S. 386-390 . - doi : 10.1038/příroda13848 . — PMID 25363763 .
12. ↑ Cao E., Zang X., Ramagopal UA, Mukhopadhaya A., Fedorov A., Fedorov E., Zencheck WD, Lary JW, Cole JL, Deng H., Xiao H., Dilorenzo TP, Allison JP, Nathenson SG, Krystalová struktura mucinu-3 imunoglobulinu T buněk Almo SC odhaluje povrch vázající ligand nezávislý na galektinu-9   // Imunita . - Cell Press , 2007. - Březen ( vol. 26 , č. 3 ). - str. 311-321 . - doi : 10.1016/j.immuni.2007.01.016 . — PMID 17363302 .
13. ↑ Lee J., Su EW, Zhu C., Hainline S., Phuah J., Maroko JA, Smithgall TE, Kuchroo VK, Kane LP Fosfotyrosin-dependentní spojení Tim-3 na signální dráhy receptoru T-buněk   // Molekulární a Buněčná biologie : deník. - 2011. - říjen ( roč. 31 , č. 19 ). - str. 3963-3974 . - doi : 10.1128/MCB.05297-11 . — PMID 21807895 .
14. ↑ van de Weyer PS, Muehlfeit M., Klose C., Bonventre JV, Walz G., Kuehn EW Vysoce konzervovaný tyrosin Tim-3 je fosforylován po stimulaci svým ligandem galektinem-9  //  Biochemical and Biophysical Research Communications : deník. - 2006. - prosinec ( roč. 351 , č. 2 ). - str. 571-576 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2006.10.079 . — PMID 17069754 .
15. ↑ Tomkowicz B., Walsh E., Cotty A., Verona R., Sabins N., Kaplan F., Santulli-Marotto S., Chin CN, Mooney J., Lingham RB, Naso M., McCabe T. TIM- 3 Potlačuje anti-CD3/CD28-indukovanou aktivaci TCR a expresi IL-2 prostřednictvím signální dráhy NFAT  // PLOS One  : journal  . - 2015. - Sv. 10 , č. 10 . — P.e0140694 . - doi : 10.1371/journal.pone.0140694 . — PMID 26492563 .