Teterin (protein)

Teterin nebo antigen stromálních buněk kostní dřeně 2 ( angl.  Tetherin; antigen stromálních buněk kostní dřeně 2; HM1.24; CD317 ) je membránový protein , restrikční faktor (inhibitor) virových infekcí, včetně HIV [1] [2] . Produkt lidského genu BST2 .

Struktura

Existuje jako dimerní protein, monomery jsou navzájem spojeny disulfidovými vazbami. Proteinové mutace v cysteinech, které tvoří intermolekulární vazbu, vedou k funkční inaktivaci proteinu [3] .

Zralý monomer (vznikající po odštěpení 19 aminokyselinového C-koncového peptidu) se skládá ze 161 aminokyselin; molekulová hmotnost - 30-36 kDa. Patří k druhému typu integrálních membránových proteinů s topologií, která umožňuje ukotvení obou konců molekuly v lipidových dvojvrstvách. Obsahuje N-terminální cytoplazmatickou doménu, transmembránovou doménu a C-terminální coiled-coil extracelulární doménu, na jejíž koncový aminokyselinový zbytek (serin-161) je kovalentně připojena glykosylfosfotidylinositolová kotva (GPI kotva) [3] . C-terminální extracelulární doména obsahuje 2 glykosylační místa a 3 cysteiny zapojené do tvorby intermolekulární disulfidové vazby.

Funkce

Teterin inhibuje uvolňování virových částic z infikované buňky. Byl objeven jako protein, který inhibuje uvolňování potomstva virových částic HIV-1 v nepřítomnosti virového proteinu Vpu , v určitých restriktivních typech buněk (HeLa, Jurkat, mononukleární buňky periferní krve) [1] [2] . Později bylo zjištěno, že teterin inhibuje uvolňování z infikované buňky jiných retrovirů (například HIV-2 , virus opičí imunodeficience [SIV]), stejně jako arenavirů (například virus Lassa , který způsobuje horečku Lassa ), filoviry ( například virus Marburg, virus Ebola) [4] [5] [6] [7] a herpesvirus spojený s Kaposiho sarkomem (KSHV) [8] .

Když z buněčné membrány vyrazí zralé viriony, jedna membránová doména teterinu se vloží do membrány virové částice, zatímco druhá zůstane na buněčné membráně a drží virion na povrchu buňky, čímž se zabrání uvolňování zralých virových částic do extracelulárního prostředí a prevence infekce nových buněk [9] [10] .

Exprese teterinu je indukována interferonem [1] [2] .

Antagonistické proteiny virového teterinu

Genomy řady virů kódují proteiny antagonisty teterinu, které potlačují jeho antivirovou aktivitu, a proto stimulují uvolňování virových částic z infikované buňky. Například u dvou skupin lentivirů primátů, 1) HIV-1/SIV šimpanze a 2) SIV velké tečkované opice, baleen monkey a mona, je tímto proteinem Vpu [1] [2] . Ve většině ostatních SIV slouží protein Nef jako antagonista. U HIV-2 funguje protein Env jako antagonista. Antagonisty teterinu jsou navíc protein K5 viru KSHV [8] a glykoprotein viru Ebola [5] . Protein Vpu způsobuje pokles exprese teterinu na buněčném povrchu [11] . Předpokládá se, že tento efekt je zprostředkován minimálně třemi mechanismy: 1) narušeným membránovým transportem nově syntetizovaného teterinu, 2) inhibicí recyklace teterinu, 3) přímou internalizací teterinu z buněčného povrchu. U některých buněčných linií (CEMx174, H9) však interakce Vpu a teterinu nevede ke snížení exprese teterinu na buněčném povrchu, a to i přes pozorovanou stimulaci uvolňování virových částic z buňky [12] . To ukazuje na existenci alternativních mechanismů antagonismu aktivity teterinu Vpu. Kromě toho Vpu aktivuje intracelulární degradaci teterinu zprostředkovanou β-TrCP2 [13] .

Viz také

• Shluk diferenciace
• APOBEC3

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 4 Neil SJ, Zang T., Bieniasz PD Tetherin inhibuje uvolňování retroviru a je antagonizován virem HIV-1 Vpu  //  Nature : journal. - 2008. - Leden ( roč. 451 , č. 7177 ). - str. 425-430 . - doi : 10.1038/nature06553 . — PMID 18200009 .
2. ↑ 1 2 3 4 van Damme N, Goff D, Katsura C, Jorgensen RL, Mitchell R, Johnson MC, Stephens EB, Guatelli J (2008) Interferonem indukovaný protein BST-2 omezuje uvolňování HIV-1 a je downregulován z buněčný povrch virovým proteinem Vpu. Cell Host Microbe 3, 245-252
3. ↑ 1 2 Andrew AJ, Miyagi E., Kao S., Strebel K. Tvorba cysteinových dimerů BST-2/tetherinu je důležitá pro inhibici uvolňování viru HIV-1, ale ne pro citlivost na  Vpu  // BioMedCentral : deník. - 2009. - Sv. 6 . — S. 80 . - doi : 10.1186/1742-4690-6-80 . — PMID 19737401 .
4. ↑ Jouvenet, N., Neil, SJD, Bess, C., Johnson, MC, Virgen, CA, Simon, SM, Bieniasz, PD, 2009. Širokospektrální inhibice uvolňování retrovirových a filovirových částic tetherinem. J. Virol. 83, 1837–1844
5. ↑ 1 2 Kaletsky, RL, Francica, JR, Agrawal-Gamse, C., Bates, P., 2009. Tetherinem zprostředkované omezení pučení filoviru je antagonizováno glykoproteinem Ebola. Proč. Natl. Akad. sci. USA 106, 2886–2891
6. ↑ Sakuma T., Noda T., Urata S., Kawaoka Y., Yasuda J. Inhibice produkce virů Lassa a Marburg tetherinem  //  Journal of Virology : deník. - 2009. - březen ( roč. 83 , č. 5 ). - str. 2382-2385 . - doi : 10.1128/JVI.01607-08 . — PMID 19091864 .
7. ↑ Thaczuk D. Tetherin: nově objevený protein hostitelské buňky, který inhibuje replikaci HIV (odkaz není k dispozici) . Mapa AIDS NAM (11. února 2008). Archivováno z originálu 27. května 2010. (neurčitý) 
8. ↑ 1 2 Mansouri, M., Viswanathan, K., Douglas, JL, Hines, J., Gustin, J., Moses, AV, Früh, K., 2009. Molekulární mechanismus downregulace BST2/tetherinu pomocí K5/MIR2 of Herpesvirus spojený s Kaposiho sarkomem. J. Virol. 83, 9672-9681
9. ↑ Perez-Caballero, D., Zang, T., Ebrahimi, A., McNatt, MW, Gregory, DA, Johnson, MC, Bieniasz, PD, 2009. Tetherin inhibuje uvolňování HIV-1 přímým přivázáním virionů k buňkám. Cela 139, 499–511
10. ↑ Vědci vysvětlují mechanismus účinku interferonu na HIV . Získáno 21. prosince 2012. Archivováno z originálu dne 25. března 2013. (neurčitý)
11. ↑ Iwabu Y., Fujita H., Kinomoto M., Kaneko K., Ishizaka Y., Tanaka Y., Sata T., Tokunaga K. HIV-1 doplňkový protein Vpu internalizuje BST-2/tetherin na buněčném povrchu prostřednictvím transmembránových interakcí vedoucí k lysozomům  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2009. - prosinec ( roč. 284 , č. 50 ). - S. 35060-35072 . - doi : 10.1074/jbc.M109.058305 . — PMID 19837671 .
12. ↑ Miyagi, E., Andrew, AJ, Kao, S., Strebel, K., 2009. Vpu zvyšuje uvolňování viru HIV-1 v nepřítomnosti BST-2 buněčné povrchové down-modulace a intracelulární deplece. Proč. Natl. Akad. sci. USA 106, 2869–2873
13. ↑ Mangeat B., Gers-Huber G., Lehmann M., Zufferey M., Luban J., Piguet V. HIV-1 Vpu neutralizuje antivirový faktor Tetherin/BST-2 tím, že jej váže a řídí jeho beta-TrCP2-dependentní degradace  (anglicky)  // Patogeny PLOS  : journal. - 2009. - Září ( ročník 5 , č. 9 ). — P.e1000574 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000574 . — PMID 19730691 .

Literatura

• Furuya Y., Takasawa S., Yonekura H. a kol. Klonování cDNA kódující antigen 1 stromálních buněk kostní dřeně potkana (BST-1) z Langerhansových ostrůvků. (anglicky)  // Gene : deník. - Elsevier , 1996. - Sv. 165 , č.p. 2 . - S. 329-330 . - doi : 10.1016/0378-1119(95)00540-M . — PMID 8522202 .
• Ohtomo T., Sugamata Y., Ozaki Y., a kol. Molekulární klonování a charakterizace povrchového antigenu přednostně nadměrně exprimovaného na buňkách mnohočetného myelomu. (anglicky)  // Biochemical and Biophysical Research Communications : deník. - 1999. - Sv. 258 , č.p. 3 . - str. 583-591 . - doi : 10.1006/bbrc.1999.0683 . — PMID 10329429 .