Inzulínový receptor

Inzulinový  receptor ( IR) je transmembránový receptor , který je aktivován inzulínem , IGF-I , IGF-II a patří do velké třídy tyrozinkinázových receptorů [1] . Inzulinový receptor hraje klíčovou roli v regulaci glukózové homeostázy, funkčního procesu, který za degenerativních podmínek může vést k řadě klinických projevů, včetně diabetu a rakoviny [2] [3] . Biochemicky je inzulínový receptor kódován jediným genem INSR , jehož alternativní sestřih během transkripce produkuje buď izoformy IR-A nebo IR-B [4] . Následné post-translační děje každé izoformy vedou k tvorbě proteolyticky štěpených α a β podjednotek, které, když jsou kombinovány, jsou nakonec schopné dimerizace za vzniku disulfidicky vázaného transmembránového inzulínového receptoru o ≈320 kDa [4] .

Struktura

Zpočátku jsou transkripty alternativních sestřihových variant genu INSR  translatovány za vzniku jednoho ze dvou monomerních izomerů: IR-A, který má vyříznutý exon 11, a IR-B, který má exon 11. Inzerce exonu 11 vede k adici 12 aminokyselin před furinem v proteolytickém místě.

Při dimerizaci receptoru po proteolytickém štěpení α- a β-řetězců zůstává dalších 12 aminokyselin na C-konci α-řetězce (označeno αCT), kde pravděpodobně ovlivňují interakce receptor- ligand [5] .

Každý izomerní monomer je strukturně rozdělen do 8 různých domén; opakující se doména bohatá na leucin (LI, zbytky 1-157), oblast bohatá na cystein (CR, zbytky 158-310), další repetitivní doména bohatá na leucin (L2, zbytky 311-470), tři typy domén fibronektinu III; FnIII-1 (zbytky 471-595), FnIII-2 (zbytky 596-808) a FnIII-3 (zbytky 809-906). Navíc inzerční doména (ID, zbytky 638-756) umístěná v FnIII-2, obsahující a/p furinové štěpící místo, jehož proteolýza je aktivní jak v IDa, tak v IDp doménách. V β-řetězci pod oblastí FnIII-3 se nachází transmembránová helix a intracelulární oblast blízké membrány, bezprostředně před intracelulární katalytickou tyrosinkinázovou doménou odpovědnou za aktivaci intracelulárních signálních drah [6] . Když se monomer rozštěpí na odpovídající a- a p-řetězce, homo- nebo heterodimerizuje receptor prostřednictvím kovalentní disulfidové vazby a mezi monomery v dimeru se vytvoří dvě disulfidové vazby, pocházející z každého a-řetězce. Obecná struktura 3D ektodomény , má čtyři vazebná místa pro ligand, podobá se invertovanému V. Každý monomer rotuje asi 2krát kolem osy rovnoběžné s invertovanými doménami V , L2 a FnIII-1 z každého monomeru tvořícího vrchol obrácené V [6] [7] .

Ligandová vazba

Endogenní ligandy inzulínového receptoru zahrnují inzulín , IGF-I a IGF-II . Vazba ligandu na α-řetězce IR ektodomény způsobuje strukturální změny v receptoru vedoucí k autofosforylaci různých tyrosinových zbytků v intracelulární TK doméně v β-řetězci. Tyto změny podporují nábor určitých adaptorových proteinů , jako jsou substrátové proteiny inzulínového receptoru (IRS) kromě SH2-B ( Src 2 homolog - B), APS a protein fosfatázy, jako je PTP1B , v konečném důsledku v důsledku toho přispívá k následným procesům spojeným s homeostázou glukózy v krvi [8] .

Přísně vzato, vztah mezi inzulínovým receptorem a ligandem vykazuje komplexní alosterické vlastnosti. To je indikováno Scatchardovým grafem , který ukazuje, že naměřený poměr inzulinového receptoru vázaného k ligandu vzhledem k nevázanému ligandu nesleduje lineární vztah se změnami v koncentraci inzulinového ligandu vázaného receptoru, což naznačuje, že inzulinový receptor a jeho ligand interagovat mechanismem kooperativně propojeným [9] . Navíc pozorování, že rychlost disociace IR ligandu se zvyšuje s přidáním nenavázaného ligandu, naznačuje, že povaha této spolupráce je negativní; jinými slovy, počáteční vazba ligandu na IR inhibuje další vazbu na jeho druhé aktivní místo, což prokazuje alosterickou inhibici [9] .

Ačkoli přesný mechanismus vazby IR na jeho ligand dosud nebyl strukturně objasněn, z hlediska systémové biologie byla stanovena biologicky významná predikce kinetiky IR ligandu (inzulín/IGF-I) v kontextu aktuálně dostupné struktury. IR ektodomény 6] [7] .

Tyto modely uvádějí, že každý IR monomer má 2 vazebná místa pro inzulín; Předpokládá se, že místo 1, které se váže na "klasický" vazebný povrch pro inzulín : sestávající z L1 plus αCT domén a místo 2, sestávající ze smyček na spojení FnIII-1 a FnIII-2, se bude vázat na "novou" hexamerní plochu. místa pro vazbu inzulínu [1] . Protože každý monomer poskytuje IR ektodoménu s 3D "zrcadlovou" komplementaritou, N-koncové místo 1 jednoho monomeru se nakonec srazí s C-koncovým místem 2 druhého monomeru, což platí také pro každý komplement zrcadlového monomeru (opačný straně struktury ektodomény). Současná literatura rozlišuje vazebná místa komplementu označením míst monomerního komplementu v místě 1 a 2 jako 3 a 4 nebo jako místo 1' a 2' [1] [10] .

Tyto modely tedy uvádějí, že každý IR se může vázat na molekulu inzulínu (která má dva vazebné povrchy) na 4 místech prostřednictvím míst 1, 2, (3/1') nebo (4/2'). Protože každé místo 1 proximálně koliduje s místem 2, předpokládá se, že se inzulín váže na specifické místo, "zesíťuje" s ligandem mezi monomery (tj. [monomer 1 Místo 1 - Inzulin - místo monomeru 2 (4/2') )] nebo [monomer 1 místo 2 - inzulín - místo monomeru 2 (3/1')]). Podle současného matematického modelování kinetiky IR inzulinu existují dva důležité důsledky pro události zesíťování inzulinu; 1. ve výše uvedeném pozorování se negativní interakce IR a jeho ligandu po navázání ligandu na IR snižuje a 2. fyzikální dopad vede k zesítění ektodomény v takové konformaci, která je nezbytná pro nástup děje intracelulární fosforylace tyrosinu (to znamená, že tyto děje slouží jako požadavek na aktivaci receptoru s následným udržováním homeostázy krevní glukózy) [8] .

Biologický význam

Tyrosinkinázové receptory , včetně inzulínového receptoru, zprostředkovávají svou aktivitu tím, že způsobují přidání fosfátové skupiny ke specifickým tyrosinům v buňkách určitých proteinů . Mezi "substrátové" proteiny, které jsou fosforylovány inzulínovým receptorem, patří protein nazvaný " IRS-1 " pro "substrát inzulínového receptoru 1". Vazba a fosforylace IRS-1 nakonec vede ke zvýšení molekul transportéru glukózy s vysokou afinitou ( GLUT4 ) na vnější membráně tkání citlivých na inzulín, včetně svalových buněk a tukové tkáně , a následně ke zvýšení příjmu glukózy z krev v těchto tkáních. Jinými slovy, glukózový transportér GLUT4 je transportován z buněčných váčků na buněčný povrch, kde pak může zprostředkovat transport glukózy do buňky.

Patologie

Hlavní aktivitou aktivace inzulínového receptoru je indukce vychytávání glukózy. Z tohoto důvodu vede „inzulinová necitlivost“, neboli snížená signalizace inzulinových receptorů, k cukrovce 2. typu  – buňky nejsou schopny přijímat glukózu a výsledkem je hyperglykémie (zvýšení cirkulující glukózy) a všechny důsledky cukrovky.

Pacienti s inzulinovou rezistencí mohou vykazovat známky acanthosis nigricans .

U několika pacientů s homozygotní mutací genu INSR bylo popsáno, že mají Donoghueův syndrom . Tyto autozomálně recesivní poruchy způsobují, že inzulínové receptory jsou zcela nefunkční. Tito pacienti mají nízko položené, často výrazné uši, nosní dírky, zesílené rty a těžkou růstovou retardaci. Ve většině případů je prognóza pro tyto pacienty extrémně špatná, smrt nastává během prvního roku života. Jiné mutace ve stejném genu způsobují méně závažný Robson-Mendenhallův syndrom , při kterém mají pacienti charakteristické abnormální zuby, hypertrofované dásně a zvětšenou šišinku mozkovou . Obě onemocnění představují kolísání hladiny glukózy: po jídle je glukóza zpočátku velmi vysoká a poté prudce klesá na abnormálně nízké hladiny [11] .

Regulace genové exprese

Aktivované IRS-1 působí v buňce jako druhý posel pro stimulaci transkripce genů regulovaných inzulínem. Za prvé, protein Grb2 váže zbytek P-Tyr IRS-1 ve své doméně SH2 . Grb2 se stává schopným vázat SOS, což zase katalyzuje nahrazení navázaného GDP GTP v Ras, G-proteinu . Tento protein poté spustí fosforylační kaskádu, která vede k aktivaci mitogenem aktivované proteinkinázy ( MAPK ), která vstupuje do jádra a fosforyluje různé jaderné transkripční faktory (např. Elk1).

Stimulace syntézy glykogenu

Syntéza glykogenu je také stimulována inzulínovým receptorem prostřednictvím IRS-1. V tomto případě je to doména SH2 z kinázy PI-3 ( PI-3K ), která váže P-Tyr z IRS-1. Nyní aktivace PI-3K může převést membránový lipid fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát (PIP2 ) na fosfatidylinositol 3,4,5-trifosfát (PIP3 ) . To nepřímo aktivuje proteinkinázu PKB ( Akt ) prostřednictvím fosforylace. RKB pak fosforyluje několik cílových proteinů, včetně glykogensyntázy kinázy 3 (GSK-3). GSK-3 je zodpovědný za fosforylaci (a tedy deaktivaci) glykogensyntázy. Když je GSK-3 fosforylován, je vypnut a je zabráněno deaktivaci glykogensyntázy. Tímto kruhovým způsobem inzulín zvyšuje syntézu glykogenu.

Degradace inzulínu

Jakmile se molekula inzulínu naváže na receptor a aktivuje ho, může být uvolněna zpět do extracelulárního prostředí nebo může být degradována v buňce. Degradace typicky zahrnuje endocytózu komplexu inzulínového receptoru, následovanou působením enzymu degradujícího inzulín. Většina molekul inzulínu je degradována v jaterních buňkách. Odhaduje se, že typická molekula inzulínu je degradována přibližně 71 minut po počátečním uvolnění do krevního řečiště [12] .

Interakce

Bylo prokázáno, že inzulínový receptor interaguje s ENPP1 [13] , PTPN11 [14] [15] , GRB10 [16] [17] [18] [19] [20] , GRB7 [21] , PRKCD [22] [23 ] ] , IRS1 [24] [25] , SH2B1 [26] [27] a MAD2L1 [28] .

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 Ward CW, Lawrence MC Ligandem indukovaná aktivace inzulínového receptoru: vícestupňový proces zahrnující strukturální změny jak v ligandu, tak v  receptoru  // BioEssays : deník. - 2009. - Duben ( roč. 31 , č. 4 ). - str. 422-434 . doi : 10.1002 / bies.200800210 . — PMID 19274663 .
2. ↑ Ebina Y., Ellis L. Lidský inzulínový signální receptor cDNA: strukturální základ pro hormonálně aktivovanou transmembránovou tvorbu. (anglicky)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1985. - Duben ( vol. 40 , č. 4 ). - str. 747-758 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90334-4 . — PMID 2859121 .
3. ↑ Malaguarnera R., Belfiore A. Proinzulin váže s vysokou afinitou izoformu A inzulínového receptoru a převážně aktivuje mitogenní dráhu. (anglicky)  // Endokrinologie. : deník. - 2012. - únor ( sv. Epub , č. 5 ). - S. 2152-2163 . - doi : 10.1210/cs.2011-1843 . — PMID 22355074 .
4. ↑ 1 2 Belfiore A., Frasca F. Izoformy inzulínového receptoru a hybridy inzulínového receptoru/receptoru inzulínu podobného růstového faktoru ve fyziologii a onemocnění. (eng.)  // Endokrinní recenze : deník. — Endokrinní společnost, 2009. - říjen ( roč. 30 , č. 6 ). - str. 586-623 . - doi : 10.1210/er.2008-0047 . — PMID 19752219 .
5. ↑ Knudsen L., De Meyts P., Kiselyov VV. Nahlédnutí do molekulárního základu kinetických rozdílů mezi dvěma izoformami inzulínového receptoru. (anglicky)  // Biochemical Journal : deník. - 2012. - únor ( roč. 440 , č. 3 ). - str. 397-403 . - doi : 10.1042/BJ20110550 . — PMID 21838706 .
6. ↑ 1 2 3 Smith BJ, Huang K. Strukturální rozlišení tandemového prvku vázajícího hormon v inzulínovém receptoru a jeho důsledky pro návrh peptidových agonistů. (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - Duben ( roč. 107 , č. 15 ). - str. 6771-6776 . - doi : 10.1073/pnas.1001813107 . - . — PMID 20348418 .
7. ↑ 1 2 McKern NM, Lawrence MC, Ward CW a kol. Struktura ektodomény inzulínového receptoru odhaluje složenou konformaci. (anglicky)  // Nature: journal. - 2006. - září ( roč. 7108 , č. 443 ). - str. 218-221 . - doi : 10.1038/nature05106 . - . — PMID 16957736 .
8. ↑ 1 2 Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmonický oscilátorový model alosterické vazby a aktivace inzulinových a IGF1 receptorů. (anglicky)  // Mol Syst Biol. : deník. - 2009. - únor ( roč. 253 , č. 5 ). - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
9. ↑ 1 2 de Meyts P., Roth J., Neville DM Jr., Gavin JR 3rd, Lesniak MA Interakce inzulinu s jeho receptory: experimentální důkazy pro negativní kooperativitu. (anglicky)  // Biochemical and Biophysical Research Communications : deník. - 1973. - Listopad ( roč. 55 , č. 1 ). - S. 154-161 . - doi : 10.1016/S0006-291X(73)80072-5 . — PMID 4361269 .
10. ↑ Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmonický oscilátorový model alosterické vazby a aktivace inzulinových a IGF1 receptorů. (anglicky)  // Mol Syst Biol. : deník. - 2009. - únor ( roč. 253 , č. 5 ). - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
11. ↑ Longo N., Wang Y., Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D. Korelace genotypu a fenotypu u dědičné těžké inzulínové rezistence  // Human  Molecular Genetics : deník. - Oxford University Press , 2002. - Sv. 11 , č. 12 . - S. 1465-1475 . - doi : 10.1093/hmg/11.12.1465 . — PMID 12023989 .
12. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG Degradace inzulínu  : pokrok a potenciál  // Endokrinní recenze. — Endokrinní společnost, 1998. - Sv. 19 , č. 5 . - S. 608-624 . - doi : 10.1210/er.19.5.608 . — PMID 9793760 .
13. ↑ Maddux, BA; Goldfine ID. Membránový glykoprotein PC-1 k inhibici funkce inzulínového receptoru dochází prostřednictvím přímé interakce s receptorovou alfa-podjednotkou  //  Diabetes : journal. - SPOJENÉ STÁTY, 2000. - Leden ( sv. 49 , č. 1 ). - S. 13-9 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.49.1.13 . — PMID 10615944 .
14. ↑ Maegawa, H; Ugi S; Adachi M; Hinoda Y; Kikkawa R; Yachi A; Shigeta Y; Kashiwagi A. Inzulinová receptorová kináza fosforyluje protein tyrosin fosfatázu obsahující oblasti homologie 2 Src a moduluje její aktivitu  PTPázy in vitro  // Biochemical and Biophysical Research Communications : deník. - SPOJENÉ STÁTY, 1994. - Březen ( roč. 199 , č. 2 ). - str. 780-785 . — ISSN 0006-291X . - doi : 10.1006/bbrc.1994.1297 . — PMID 8135823 .
15. ↑ Kharitonenkov, A; Schnekenburger J; Chen Z; Knyazev P; Ali S; Zwick E; Bílá M; Ullrich A. Funkce adaptéru protein-tyrosin fosfatázy 1D v interakci inzulínový receptor/substrát-1 inzulínový receptor  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - SPOJENÉ STÁTY, 1995. - Prosinec ( sv. 270 , č. 49 ). - S. 29189-29193 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.270.49.29189 . — PMID 7493946 .
16. ↑ Langlais, P; Dong LQ; HuD; Liu F. Identifikace Grb10 jako přímého substrátu pro členy rodiny tyrosinkináz Src   // Onkogen : deník. - ANGLIE, 2000. - červen ( roč. 19 , č. 25 ). - S. 2895-2903 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203616 . — PMID 10871840 .
17. ↑ Hansen, H; Svensson U; Zhu J; Laviola L; Giorgino F; Wolf G; Smith RJ; Riedel H. Interakce mezi doménou Grb10 SH2 a karboxylovým koncem inzulínového receptoru  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - SPOJENÉ STÁTY, 1996. - Duben ( sv. 271 , č. 15 ). - S. 8882-8886 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.15.8882 . — PMID 8621530 .
18. ↑ Liu, F; Roth R A. Grb-IR: protein obsahující doménu SH2, který se váže na inzulínový receptor a inhibuje jeho funkci  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - SPOJENÉ STÁTY, 1995. - Říjen ( sv. 92 , č. 22 ). - S. 10287-10291 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.92.22.10287 . - . — PMID 7479769 .
19. ↑ On, W; růže DW; Olefský JM; Gustafson TA. Grb10 interaguje odlišně s inzulínovým receptorem, receptorem inzulínu podobného růstového faktoru I a receptorem epidermálního růstového faktoru prostřednictvím domény homologie 2 Grb10 Src ( SH2) a druhé nové domény umístěné mezi homologií pleckstrinu a doménou SH2   // Journal of Biological Chemistry  : časopis. - SPOJENÉ STÁTY, 1998. - Březen ( roč. 273 , č. 12 ). - S. 6860-6867 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.273.12.6860 . — PMID 9506989 .
20. ↑ Frantz, JD; Giorgetti Peraldi S; Ottinger EA; Shoelson SE. Human GRB-IRbeta/GRB10. Sestřihové varianty proteinu vázajícího se na receptor inzulínu a růstového faktoru s doménami PH a SH2  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - SPOJENÉ STÁTY, 1997. - Leden ( roč. 272 , č. 5 ). - S. 2659-2667 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2659 . — PMID 9006901 .
21. ↑ Kasus-Jacobi, A; Bereziat V; Perdereau D; Girard J; Burnol A F. Důkaz pro interakci mezi inzulínovým receptorem a Grb7. Role pro dvě její vazebné domény, PIR a  SH2 //  Onkogen : deník. - ANGLIE, 2000. - duben ( roč. 19 , č. 16 ). - S. 2052-2059 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203469 . — PMID 10803466 .
22. ↑ Braiman, L; Alt A; Kuroki T; Ohba M; Bak A; Tennenbaum T; Sampson SR. Inzulín indukuje specifickou interakci mezi inzulínovým receptorem a proteinkinázou C delta v primárně kultivovaném kosterním svalu  // Molecular  Endocrinology : deník. - Spojené státy americké, 2001. - Duben ( sv. 15 , č. 4 ). - str. 565-574 . — ISSN 0888-8809 . - doi : 10.1210/mend.15.4.0612 . — PMID 11266508 .
23. ↑ Rosenzweig, Tovit; Braiman Liora; Bak Asie; Alt Addy; Kuroki Toshio; Sampson Sanford R. Diferenciální účinky tumor nekrotizujícího faktoru-alfa na izoformy proteinkinázy C alfa a delta zprostředkovávají inhibici signalizace inzulínového receptoru  //  Diabetes: journal. - Spojené státy americké, 2002. - Červen ( sv. 51 , č. 6 ). - S. 1921-1930 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.51.6.1921 . — PMID 12031982 .
24. ↑ Aguirre, Vincent; Werner Eric D; Giraud Jodel; Lee Yong Hee; Shoelson Steve E; White Morris F. Fosforylace Ser307 v substrátu inzulínového receptoru-1 blokuje interakce s inzulínovým receptorem a inhibuje působení inzulínu  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - Spojené státy americké, 2002. - Leden ( vol. 277 , č. 2 ). - S. 1531-1537 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M101521200 . — PMID 11606564 .
25. ↑ Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S., White M. F., Van Obberghen E. Substrát-2 inzulínového receptoru se váže na inzulínový receptor prostřednictvím své domény vázající fosfotyrosin a prostřednictvím nově identifikované domény obsahující  Journal//aminokyseliny 591–786   : časopis. - SPOJENÉ STÁTY, 1996. - Březen ( roč. 271 , č. 11 ). - S. 5980-5983 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.11.5980 . — PMID 8626379 .
26. ↑ Kotani, K; Wilden P; Pillay T S. SH2-Balpha je adaptorový protein a substrát inzulinového receptoru, který interaguje s aktivační smyčkou kinázy inzulinového receptoru  // Biochemical  Journal : deník. - ANGLIE, 1998. - říjen ( roč. 335 , č. 1 ). - str. 103-109 . — ISSN 0264-6021 . — PMID 9742218 .
27. ↑ Nelms, K; O'Neill TJ; LiS; Hubbard S.R.; Gustafson T. A.; Paul W E. Alternativní sestřih, lokalizace genu a vazba SH2-B na kinázovou doménu inzulínového receptoru  (anglicky)  // Mammalian Genome : deník. - SPOJENÉ STÁTY, 1999. - prosinec ( vol. 10 , č. 12 ). - S. 1160-1167 . — ISSN 0938-8990 . - doi : 10.1007/s003359901183 . — PMID 10594240 .
28. ↑ O'Neill, TJ; Zhu Y; Gustafson TA. Interakce MAD2 s karboxylovým koncem inzulínového receptoru, ale ne s IGFIR. Důkaz pro uvolnění z inzulínového receptoru po aktivaci  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - SPOJENÉ STÁTY, 1997. - Duben ( sv. 272 , č. 15 ). - S. 10035-10040 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.15.10035 . — PMID 9092546 .

Literatura

• Pearson RB, Kemp BE Sekvence místa fosforylace proteinkinázy a motivy konsensuální specificity: tabulace  // Methods in Enzymology  : časopis  . - 1991. - Sv. 200 _ - S. 62-81 . - doi : 10.1016/0076-6879(91)00127-I . — PMID 1956339 .
• Joost HG Strukturní a funkční heterogenita inzulínových receptorů  //  Buněčná signalizace : deník. - 1995. - Sv. 7 , č. 2 . - S. 85-91 . - doi : 10.1016/0898-6568(94)00071-I . — PMID 7794689 .
• O'Dell SD, Day IN Inzulínu podobný růstový faktor II (IGF-II  )  // International Journal of Biochemistry & Cell Biology : deník. - 1998. - Sv. 30 , č. 7 . - str. 767-771 . - doi : 10.1016/S1357-2725(98)00048-X . — PMID 9722981 .
• Lopaczynski W. Diferenciální regulace signálních drah pro inzulín a inzulínu podobný růstový faktor I   // Acta Biochim . Pavel : deník. - 1999. - Sv. 46 , č. 1 . - str. 51-60 . — PMID 10453981 .
• Sasaoka T., Kobayashi M. Funkční význam Shc v inzulínové signalizaci jako substrátu inzulínového receptoru  // Endocrine  Journal : deník. - 2000. - Sv. 47 , č. 4 . - str. 373-381 . - doi : 10.1507/endocrj.47.373 . — PMID 11075717 .
• Perz M., Torlińska T. Inzulinový receptor – strukturální a funkční charakteristiky  (anglicky)  // Medical Science Monitor : deník. - 2001. - Sv. 7 , č. 1 . - S. 169-177 . — PMID 11208515 .
• Benaim G., Villalobo A. Fosforylace kalmodulinu. Funkční implikace  // FEBS  Journal : deník. - 2002. - Sv. 269 , č.p. 15 . - S. 3619-3631 . - doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x . — PMID 12153558 .