ADAM10

ADAM10 (CD156c; anglicky  AD isintegrin A a M etaloproteinázová doména 10 ; EC : 3.4.24.81) je metaloproteázový enzym patřící do ADAM rodiny metaloproteáz . Hraje důležitou roli při vývoji , zánětu , neuroprotekci a rakovině. Z hlediska enzymatické specificity se blíží jiné metaloproteáze ADAM17 .

Struktura

Struktura jedné domény ADAM10 byla studována pomocí metody krystalografické analýzy rentgenové difrakce. Doména bohatá na cystein hraje důležitou roli v regulaci proteázové aktivity in vivo . Nedávné experimentální důkazy naznačují, že tato oblast, jiná než aktivní místo, může být zodpovědná za substrátovou specifitu enzymu. Předpokládá se, že tato doména se váže na určité oblasti substrátu a enzymu, což umožňuje hydrolýzu peptidových vazeb v dobře definovaných oblastech substrátu [1] .

Navrhované aktivní místo ADAM10 je identické s enzymy z rodiny metaloproteinů hadího jedu. Strukturální analýza ADAM17 ukázala, že má stejnou aminokyselinovou sekvenci aktivního místa jako ADAM10, což naznačuje, že tři histidiny v této sekvenci vážou atom Zn2 + a glutamát je katalyticky aktivním místem [2] .

Funkce

ADAM10 je metaloproteáza s relativně nízkou specifitou lokalizovaná na buněčném povrchu a schopná štěpit širokou škálu proteinů. V neuronech je ADAM10 nejdůležitějším enzymem pro proteolytické zpracování amyloidního prekurzorového proteinu . ADAM10 spolu s ADAM17 štěpí ektodoménu spouštěcího receptoru exprimovaného na myeloidních buňkách, TREM2 , za vzniku rozpustného sTREM2, který byl navržen jako biomarker u neurodegenerativních onemocnění . ADAM10 patří do metaloproteázové podrodiny A, nejstarší podrodiny ADAM proteinů, která je společná pro všechny hlavní živočišné skupiny, choanoflageláty, houby a zelené řasy ze třídy Mamiellophyceae .

Substráty

Substráty ADAM10 zahrnují řadu adhezních molekul nacházejících se na buněčné membráně, včetně L1-CAM , E-cadherinu , N-cadherinu a CD44 . [3] [4]

Klinický význam

Onemocnění mozku

ADAM10 hraje klíčovou roli v regulaci molekulárních mechanismů odpovědných za tvorbu, zrání a stabilizaci dendritických trnů, stejně jako v molekulární organizaci glutamátergních synapsí. Změny v aktivitě ADAM10 proto silně korelují s výskytem různých typů synaptopatií, od neurovývojových poruch, jako je autismus, až po neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba [5] .

Rakovina prsu

V kombinaci s nízkými dávkami Herceptinu, protinádorové protilátky, selektivní inhibitory ADAM10 snižují proliferaci v buněčných liniích nadměrně exprimujících HER2 , zatímco inhibitory, které neinhibují ADAM10, nikoli. Tyto výsledky jsou v souladu s tím, že ADAM10 je hlavním kontrolním faktorem HER2, jehož inhibice by mohla poskytnout nový terapeutický přístup k léčbě rakoviny prsu a dalších rakovin s aktivní signalizací HER2. Zvýšené množství produktu genu ADAM10 v neuronových synapsích v kombinaci s proteinem AP2 bylo zaznamenáno v hipokampálních neuronech u pacientů s Alzheimerovou chorobou [6] .

Poznámky

1. ↑ Smith KM, Gaultier A, Cousin H, Alfandari D, White JM, DeSimone DW (prosinec 2002). „Doména bohatá na cystein reguluje funkci proteázy ADAM in vivo“ . The Journal of Cell Biology . 159 (5): 893-902. DOI : 10.1083/jcb.200206023 . PMC2173380  . _ PMID  12460986 .
2. ↑ Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (říjen 1995). „ADAM, nová rodina membránových proteinů obsahujících doménu desintegrinu a metaloproteázy: multipotenciální funkce v interakcích buňka-buňka a buňka-matrice“ . The Journal of Cell Biology . 131 (2): 275-8. DOI : 10.1083/jcb.131.2.275 . PMC  2199973 . PMID  7593158 .
3. ↑ Lee SB, Schramme A., Doberstein K., Dummer R., Abdel-Bakky MS, Keller S., Altevogt P., Oh ST, Reichrath J., Oxmann D., Pfeilschifter J., Mihic-Probst D., Gutwein P. ADAM10 je upregulován u metastázy melanomu ve srovnání s primárním melanomem  //  Journal of Investigative Dermatology : deník. - 2010. - březen ( roč. 130 , č. 3 ). - str. 763-773 . - doi : 10.1038/jid.2009.335 . — PMID 19865098 .
4. ↑ Anderegg U., Eichenberg T., Parthaune T., Haiduk C., Saalbach A., Milková L., Ludwig A., Grosche J., Averbeck M., Gebhardt C., Voelcker V., Sleeman JP, Simon JC ADAM10 je konstitutivní funkční sheddáza CD44 v lidských melanomových buňkách  //  Journal of Investigative Dermatology : deník. - 2009. - Červen ( roč. 129 , č. 6 ). - S. 1471-1482 . - doi : 10.1038/jid.2008.323 . — PMID 18971959 .
5. ↑ Marcello E, Borroni B, Pelucchi S, Gardoni F, Di Luca M (listopad 2017). „ADAM10 jako terapeutický cíl pro onemocnění mozku: od vývojových poruch po Alzheimerovu chorobu“. Znalecký posudek o terapeutických cílech . 21 (11): 1017-1026. DOI : 10.1080/14728222.2017.1386176 . PMID28960088  . _ S2CID  46800368 .
6. ↑ 'Sheddase' pomáhá parazitovi malárie napadnout červené krvinky . Archivováno z originálu 12. dubna 2008. (neurčitý)

Odkazy

• Pruessmeyer J., Ludwig A. Dobré, špatné a ošklivé substráty pro ADAM10 a ADAM17 v mozkové patologii, zánětu a rakovině  //  Semináře z buněčné a vývojové biologie : deník. - 2009. - Duben ( vol. 20 , č. 2 ). - S. 164-174 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2008.09.005 . — PMID 18951988 .
• Crawford HC, Dempsey PJ, Brown G., Adam L., Moss ML ADAM10 jako terapeutický cíl pro rakovinu a zánět  //  Current Pharmaceutical Design : deník. - 2009. - Sv. 15 , č. 20 . - str. 2288-2299 . — PMID 19601831 .
• Deuss M., Reiss K., Hartmann D. Alfa-sekretázy na částečný úvazek: funkční biologie ADAM 9, 10 a 17   // Současný výzkum Alzheimerovy choroby : deník. - 2008. - Duben ( ročník 5 , č. 2 ). - S. 187-201 . — PMID 18393804 .