LRP1

Protein 1 související s lipoproteinovým receptorem s nízkou hustotou ( LRP1 ); receptor alfa-2-makroglobulinu (A2MR), receptor apolipoproteinu E ( APOER ) ) , CD369) je membránový protein z rodiny receptorů pro lipoproteiny s nízkou hustotou, který se účastní endocytózy zprostředkované receptory . Produkt lidského genu LRP1 [1] [2] [3] LRP1 je signální protein, který hraje roli v mnoha biologických procesech, včetně metabolismu lipoproteinů , buněčné motility a patologií, jako jsou neurodegenerativní onemocnění, ateroskleróza a rakovina [4] [ 5] 

Struktura

Gen LRP1 kóduje prekurzorový protein o molekulové hmotnosti 600 kDa, který se působením intracelulární proteázy furin štěpí v transsekci Golgiho aparátu na dva řetězce: alfa řetězec 515 kDa (extracelulární protein) a 85 kDa beta řetězec ( cytoplazmatický protein), které zůstávají navzájem spojeny nekovalentními vazbami [4] [6] [7] . Stejně jako všechny proteiny z rodiny receptorů pro lipoproteiny s nízkou hustotou obsahuje LRP1 repetice typu komplementu bohaté na cystein, repetice EGF , doménu beta vrtule a cytoplazmatickou doménu [5] . Velká extracelulární doména LRP1α neboli alfa řetězec obsahuje domény vázající ligand, číslované I až IV, které zahrnují 2, 8, 10 a 11 cysteinových opakování [4] [5] [6] [7] . Tyto repetice vážou proteiny extracelulární matrix, růstové faktory, proteázy, komplexy inhibitorů proteáz a další proteiny metabolismu lipoproteinů [4] [5] . Ze 4 domén vázajících ligand jsou domény II a IV zodpovědné za vazbu většiny ligandů LRP1 . [7] EGF-repeats a β-propeller domény zajišťují uvolňování ligandů se snížením pH vyskytujícím se v endozomech , zatímco β-propeller posouvá uvolněný ligand [5] . Transmembránová doména (LRP1p) nebo β-řetězec proteinu obsahuje 100 aminokyselin na cytoplazmatickém C-konci. Cytoplazmatický motiv NPxY hraje roli v endocytóze a signální transdukci . [čtyři]

Funkce

Protein LRP1 je exprimován téměř ve všech tkáních. Nejvyšší hladina receptoru se nachází v buňkách hladkého svalstva, hepatocytech a neuronech [4] [5] . LRP1 hraje roli v intracelulární signalizaci a endocytóze, které se účastní mnoha biologických procesů: metabolismus lipidů a lipoproteinů, degradace proteáz, regulace receptoru pro růstový faktor odvozený od destiček , zrání a recyklace integrinu , regulace vaskulárního tonu, regulace krevního propustnost mozkové bariéry , buněčná proliferace, migrace buněk, zánět a apoptóza . Hraje také roli při rozvoji neurodegenerativních onemocnění, aterosklerózy a rakoviny [3] [4] [5] [6] [7] .

LRP1 se podílí hlavně na regulaci aktivity proteinu vazbou ligandu jako koreceptoru spolu s transmembránovými nebo adaptorovými proteiny, jako je plasmin , s následnou degradací ligandu v lysozomech [5] [6] [7] . V metabolismu lipoproteinů LRP1 váže apolipoprotein E , který stimuluje signální dráhu, která způsobuje zvýšení intracelulárního cAMP , zvyšuje aktivitu proteinkinázy A a inhibuje migraci buněk hladkého svalstva. Obecně to vede k ochraně před cévními chorobami [5] . Zatímco membránově vázaný LRP1 zajišťuje clearance od proteáz a inhibitorů, proteolytickým štěpením ektodomény se uvolňuje LRP1, který naopak konkuruje membránovému LRP1, což má za následek zpoždění normální funkce proteinu [4] . Několik sheddáz se účastní procesu štěpení extracelulární domény LRP1 , včetně ADAM10 , [8] ADAM12 , [9] ADAM17 [10] a MT1-MMP . [9] . LRP1 je neustále endocytován z membrány a recyklován zpět do buněčné membrány [5] .

Ačkoli úloha LRP1 v apoptóze je méně známá, je známo, že vyžaduje vazbu LRP1 na tPA , což vede k signalizační kaskádě ERK1/2 a vede ke zvýšenému přežití buněk [11] .

Role v patologii

Alzheimerova choroba

Normální fungování neuronů vyžaduje cholesterol . Cholesterol je dodáván do neuronů lipoproteiny obsahujícími apoE , které se vážou na receptory LRP1 exprimované na neuronech. Předpokládá se, že jednou z příčin Alzheimerovy choroby může být snížení LRP1 zprostředkované metabolismem APP , což nakonec vede ke snížení neuronálního cholesterolu a zvýšení beta-amyloidu (Aβ) [12] .

LRP1 také hraje roli v účinném odstraňování Aβ z mozku přes hematoencefalickou bariéru [13] [14] . Je známo, že exprese LRP1 klesá v endoteliálních buňkách během stárnutí jak u lidí, tak u zvířat [15] [16] . Mechanismus clearance je modulován polymorfismem apoE a přítomnost izoformy apoE4 vede ke snížení transcytózy Aβ v modelech hematoencefalické bariéry [17] . Kromě toho může dojít ke snížení clearance Aβ v důsledku zvýšeného štěpení ektodomény LRP1 sheddázami, což také zpomaluje clearance Aβ [18] .

Kardiovaskulární onemocnění

LRP1 hraje roli v několika procesech spojených s rozvojem kardiovaskulárních onemocnění. Ateroskleróza je hlavní příčinou kardiovaskulárních onemocnění, jako je mrtvice a infarkt myokardu . V játrech hraje LRP1 důležitou roli při odstraňování aterogenních lipoproteinů, jako jsou zbytky chylomikronů a VLDL, a dalších proaterogenních složek z krevního řečiště [19] [20] . LRP1 také hraje roli nezávislou na cholesterolu při ateroskleróze tím, že moduluje aktivitu a buněčnou lokalizaci PDGFR-β v buňkách hladkého svalstva [21] [22] . Konečně LRP1 v makrofázích moduluje extracelulární matrix a zánětlivou odpověď, což je důležité při progresi aterosklerózy [23] [24] .

Interakce

Viz také

• Rodina nízkohustotních lipoproteinových receptorů

Literatura

• Li Z., Dai J., Zheng H., Liu B., Caudill M. Integrovaný pohled na role a mechanismy komplexu proteinu tepelného šoku gp96-peptid při vyvolání imunitní reakce  // Frontiers in  Bioscience : deník. — Hranice v biologických vědách, 2002. - březen ( díl 7 ). - S. d731-51 . - doi : 10.2741/A808 . — PMID 11861214 .
• van der Geer P. Fosforylace LRP1  : regulace transportu a signální transdukce  // Trendy v kardiovaskulární medicíně : deník. - 2002. - Květen ( roč. 12 , č. 4 ). - S. 160-165 . - doi : 10.1016/S1050-1738(02)00154-8 . — PMID 12069755 .
• May P., Herz J. LDL receptor-related proteins in neurodevelopment  (neopr.)  // Traffic. - 2003. - Květen ( díl 4 , č. 5 ). - S. 291-301 . - doi : 10.1034/j.1600-0854.2003.00086_4_5.x . — PMID 12713657 .
• Llorente-Cortés V., Badimon L. Protein související s LDL receptorem a cévní stěna: důsledky pro aterotrombózu  //  Arterioskleróza , trombóza a vaskulární biologie : deník. - 2005. - březen ( roč. 25 , č. 3 ). - str. 497-504 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000154280.62072.fd . — PMID 15705932 .
• Huang SS, Huang JS TGF-beta kontrola buněčné proliferace  (anglicky)  // Journal of Cellular Biochemistry : deník. - 2005. - říjen ( roč. 96 , č. 3 ). - str. 447-462 . - doi : 10.1002/jcb.20558 . — PMID 16088940 .
• Lillis AP, Mikhailenko I., Strickland DK Beyond endocytosis: Funkce LRP v buněčné migraci, proliferaci a vaskulární permeabilitě  //  Journal of Thrombosis and Haemostasis : deník. - 2005. - Srpen ( vol. 3 , č. 8 ). - S. 1884-1893 . - doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x . — PMID 16102056 .

Poznámky

1. ↑ Herz J., Hamann U., Rogne S., Myklebost O., Gausepohl H., Stanley KK Povrchová poloha a vysoká afinita k vápníku proteinu jaterní membrány o velikosti 500 kD úzce souvisejícího s LDL-receptorem naznačuje fyziologickou roli jako lipoproteinový receptor  (anglicky)  // The EMBO Journal : deník. - 1988. - prosinec ( ročník 7 , č. 13 ). - str. 4119-4127 . — PMID 3266596 .
2. ↑ Myklebost O., Arheden K., Rogne S., Geurts van Kessel A., Mandahl N., Herz J., Stanley K., Heim S., Mitelman F. Gen pro lidský domnělý apoE receptor je na chromozomu 12 v segmentu q13-14  (anglicky)  // Genomics  : journal. - Academic Press , 1989. - Červenec ( 5. díl , č. 1 ). - S. 65-9 . - doi : 10.1016/0888-7543(89)90087-6 . — PMID 2548950 .
3. ↑ 1 2 Entrez Gen: LRP1 lipoproteinový receptor s nízkou hustotou související protein 1 . Archivováno z originálu 14. prosince 2018. (neurčitý)
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Etique N., Verzeaux L., Dedieu S., Emonard H.  LRP -1: kontrolní bod pro proteolýzu extracelulární matrix  // BioMed Research International : deník. - 2013. - Sv. 2013 . — S. 152163 . - doi : 10.1155/2013/152163 . — PMID 23936774 .
5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lillis AP, Mikhailenko I., Strickland DK Beyond endocytosis: Funkce LRP při migraci buněk, proliferaci a vaskulární permeabilitě  (anglicky)  // Journal of Thrombosis and Haemostasis : deník. - 2005. - Srpen ( vol. 3 , č. 8 ). - S. 1884-1893 . - doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x . — PMID 16102056 .
6. ↑ 1 2 3 4 Roy A., Coum A., Marinescu VD, Põlajeva J., Smits A., Nelander S., Uhrbom L., Westermark B., Forsberg-Nilsson K., Pontén F., Tchougounova E. Glioma -odvozený inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1) reguluje nábor LRP1 pozitivních žírných  buněk //  Oncotarget : deník. - 2015. - Červen ( 6. díl ). - S. 23647-23661 . - doi : 10.18632/oncotarget.4640 . — PMID 26164207 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 Kang HS, Kim J., Lee HJ, Kwon BM, Lee DK, Hong SH LRP1-dependentní clearance pepsinu vyvolaná 2'-hydroxycinnamaldehydem zmírňuje invazi buněk rakoviny prsu  //  The International Journal of Biochemistry & Cell Biology : deník. - 2014. - Srpen ( sv. 53 ). - str. 15-23 . - doi : 10.1016/j.biocel.2014.04.021 . — PMID 24796846 .
8. ↑ Shackleton, B.; Crawford, F.; Bachmeier , C. Inhibice ADAM10 podporuje clearance Aβ přes BBB snížením uvolňování ektodomény LRP1   // Tekutiny a bariéry CNS: časopis. - 2016. - 8. srpna ( roč. 13 , č. 1 ). — Str. 14 . — ISSN 2045-8118 . doi : 10.1186 / s12987-016-0038-x . — PMID 27503326 .
9. ↑ 1 2 Selvais, Charlotte; D'Auria, Ludovic; Tyteca, Donatienne; Perrot, Gwenn; Lemoine, Pascale; Troeberg, Linda; Dedieu, Stephane; Noël, Agnes; Nagase, Hideaki. Buněčný cholesterol moduluje na metaloproteináze závislé uvolňování proteinu-1 souvisejícího s lipoproteinovým receptorem s nízkou hustotou (LRP-1) a funkci clearance  //  The FASEB Journal : deník. — Federace amerických společností pro experimentální biologii, 2017. - 31. března ( roč. 25 , č. 8 ). - str. 2770-2781 . — ISSN 0892-6638 . - doi : 10.1096/fj.10-169508 . — PMID 21518850 .
10. ↑ Liu, Qiang; Zhang, Juan; Tran, Hien; Verbeek, Marcel M.; Reiss, Karina; Estus, Steven; Bu, Guojun. Uvolňování LRP1 v lidském mozku: role ADAM10 a ADAM17   // Molekulární neurodegenerace : deník. - 2009. - 16. dubna ( díl 4 ). — Str. 17 . — ISSN 1750-1326 . - doi : 10.1186/1750-1326-4-17 . — PMID 19371428 .
11. ↑ Hu K., Lin L., Tan X., Yang J., Bu G., Mars WM, Liu Y. tPA chrání renální intersticiální fibroblasty a myofibroblasty před apoptózou  //  Journal of the American Society of Nephrology : deník. - 2008. - březen ( roč. 19 , č. 3 ). - str. 503-514 . - doi : 10.1681/ASN.2007030300 . — PMID 18199803 .
12. ↑ Liu Q., Zerbinatti CV, Zhang J., Hoe HS, Wang B., Cole SL, Herz J., Muglia L., Bu G. Amyloidní prekurzorové proteiny regulují mozkový apolipoprotein E a metabolismus cholesterolu prostřednictvím lipoproteinového receptoru LRP1  . )  / / Neuron : deník. - Cell Press , 2007. - Říjen ( roč. 56 , č. 1 ). - str. 66-78 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.08.008 . — PMID 17920016 .
13. ↑ Deane, R; Bell, R.D.; Sagare, A; Zlokovic, BV Clearance amyloid-β peptidu přes hematoencefalickou bariéru: Implikace pro terapie Alzheimerovy choroby  //  CNS & neurologické poruchy Lékové cíle: časopis. - 2017. - 31. března ( roč. 8 , č. 1 ). - str. 16-30 . — ISSN 1871-5273 . — PMID 19275634 .
14. ↑ Storck, Steffen E.; Meister, Sabrina; Nahrath, Julius; Meißner, Julius N.; Schubert, Nils; Spiezio, Alessandro Di; Baches, Sandra; Vandenbroucke, Roosmarijn E.; Bouter, Yvonne. Endoteliální LRP1 transportuje amyloid-β 1–42 přes hematoencefalickou bariéru  // The  Journal of Clinical Investigation : deník. - 2016. - 4. ledna ( roč. 126 , č. 1 ). - str. 123-136 . — ISSN 0021-9738 . - doi : 10.1172/JCI81108 . — PMID 26619118 . Archivováno z originálu 15. prosince 2018.
15. ↑ Kang, D.E.; Pietrzik, UK; Baum, L.; Chevalier, N.; Merriam, D. E.; Kounnas, MZ; Wagner, S.L.; Troncoso, JC; Kawas, CH Modulace clearance beta-proteinu amyloidu a náchylnost k Alzheimerově chorobě proteinovou cestou související s LDL receptorem  // The  Journal of Clinical Investigation : deník. - 2000. - 1. listopadu ( roč. 106 , č. 9 ). - S. 1159-1166 . — ISSN 0021-9738 . - doi : 10.1172/JCI11013 . — PMID 11067868 .
16. ↑ Shibata, M.; Yamada, S.; Kumar, S.R.; Calero, M.; Bading, J.; Frangione, B.; Holtzman, D.M.; Miller, Cal.; Strickland, DK Clearance amyloid-ss(1-40) peptidu Alzheimerovy choroby z mozku proteinem-1 souvisejícím s LDL receptorem na hematoencefalické bariéře  // The  Journal of Clinical Investigation : deník. - 2000. - 1. prosince ( roč. 106 , č. 12 ). - S. 1489-1499 . — ISSN 0021-9738 . doi : 10.1172 / JCI10498 . — PMID 11120756 .
17. ↑ Bachmeier, Corbin; Paris, Daniel; Beaulieu-Abdelahad, David; Mouzon, Benoit; Mullan, Michael; Crawford, Fiona. Mnohostranná role apoE při clearance beta-amyloidu přes hematoencefalickou bariéru  //  Neuro-degenerativní nemoci: časopis. - 2013. - 1. ledna ( roč. 11 , č. 1 ). - str. 13-21 . — ISSN 1660-2862 . - doi : 10.1159/000337231 . — PMID 22572854 .
18. ↑ Bachmeier, Corbin; Shackleton, Ben; Ojo, Josef; Paris, Daniel; Mullan, Michael; Crawford, Fiona. Účinky specifické pro izoformu apolipoproteinu E na zpracování lipoproteinového receptoru  (anglicky)  // Neuromolecular medicine : journal. - 2017. - 31. března ( roč. 16 , č. 4 ). - S. 686-696 . — ISSN 1535-1084 . - doi : 10.1007/s12017-014-8318-6 . — PMID 25015123 .
19. ↑ Gordts PL, Reekmans S., Lauwers A., Van Dongen A., Verbeek L., Roebroek AJ  Inaktivace intracelulárního motivu LRP1 NPxYxxL u myší s deficitem LDLR zvyšuje postprandiální dyslipidémii a aterosklerózu  // Arterioskleróza a vaskulární biologie : deník. - 2009. - září ( roč. 29 , č. 9 ). - S. 1258-1264 . - doi : 10.1161/ATVBAHA.109.192211 . — PMID 19667105 .
20. ↑ Rohlmann A., Gotthardt M., Hammer RE, Herz J. Inducibilní inaktivace jaterního genu LRP rekombinací zprostředkovanou cre potvrzuje roli LRP v clearance zbytků chylomikronů  // The  Journal of Clinical Investigation : deník. - 1998. - únor ( roč. 101 , č. 3 ). - S. 689-695 . - doi : 10.1172/JCI1240 . — PMID 9449704 .
21. ↑ Boucher P., Gotthardt M., Li WP, Anderson RG, Herz J. LRP: role v integritě cévní stěny a ochraně před aterosklerózou  //  Science : journal. - 2003. - Duben ( roč. 300 , č. 5617 ). - str. 329-332 . - doi : 10.1126/science.1082095 . - . — PMID 12690199 .
22. ↑ Boucher P., Li WP, Matz RL, Takayama Y., Auwerx J., Anderson RG, Herz J. LRP1 funguje jako ateroprotektivní integrátor signálů TGFbeta a PDFG v cévní stěně: důsledky pro Marfanův   syndrom / PLOS ONE  : časopis. - 2007. - Sv. 2 , ne. 5 . —P.e448 . _ doi : 10.1371/ journal.pone.0000448 . - . — PMID 17505534 .
23. ↑ Yancey PG, Ding Y., Fan D., Blakemore JL, Zhang Y., Ding L., Zhang J., Linton MF, Fazio S. Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 zabraňuje časné ateroskleróze omezením apoptózy lézí a zánětlivá Ly-6Chigh monocytóza: důkaz, že účinky nejsou  závislé na apolipoproteinu E //  Cirkulace : deník. Lippincott Williams & Wilkins, 2011. — Červenec ( roč. 124 , č. 4 ). - str. 454-464 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.032268 . — PMID 21730304 .
24. ↑ Overton CD, Yancey PG, Major AS, Linton MF, Fazio S. Delece proteinu souvisejícího s makrofágovým LDL receptorem zvyšuje aterogenezi u myší  //  Circulation Research : deník. - 2007. - březen ( roč. 100 , č. 5 ). - str. 670-677 . - doi : 10.1161/01.RES.0000260204.40510.aa . — PMID 17303763 .