CD38

CD38 (diferenciační shluk 38) je glykoprotein o velikosti ~ 45 kDa kódovaný genem CD38 umístěným na chromozomu 4p15 [1] [2] . CD38 se nachází na povrchu mnoha imunitních buněk ( leukocytů ) [3] . Jako multifunkční hydrolázový enzym (glykohydroláza (EC 3.2.2.6)) katalyzuje degradaci NAD nebo NADP za vzniku cyklické ADP-ribózy a nikotinamidu [4] . Produkty této reakce jsou nezbytné pro regulaci intracelulárního Ca2+ poolu , nejstaršího a univerzálního buněčného signalizačního systému [5] . Proto se podílí i na takových procesech, jako je kontrakce hladkého svalstva [6] , buněčná smrt a apoptóza [7] , neuronální a hormonální signalizace, oplození vajíčka a řada dalších procesů [8] .

CD38 se účastní této reakce a reguluje intracelulární zásobu NAD [9] [10] . V procesu stárnutí organismu se zvyšuje hladina proteinu CD38, což vede k poklesu NAD poolu a oslabení syntézy ATP mitochondriemi [11] . Flavonoidy jako apigenin inhibicí CD38 zvyšují intracelulární hladiny NAD a aktivují tak signální dráhy spojené s NAD-dependentními proteiny - sirtuiny [12] [13] . Ovlivněním NAD poolu se CD38 podílí na regulaci metabolismu a v patogenezi mnoha stavů, včetně stárnutí, obezity, cukrovky, srdečních chorob, astmatu a zánětu [14] .

Kromě výše uvedených funkcí se CD38 podílí na rozvoji oblastí mozku důležitých pro sociální chování [15] . Je nezbytný pro regulaci sekrece oxytocinu [16]

Inhibitory CD38

Protože CD38 hraje ústřední roli při snižování zásoby NAD, umělé udržování vysoké hladiny NAD inhibicí CD38 může mít pozitivní vliv na metabolická onemocnění a proces stárnutí [17] . Schopnost inhibovat CD38 mají takové látky jako:

• Rein je aktivní metabolit diacereinu [18]
• 78c (inhibitor CD38) [19]
• chryzantéma [20]
• sloučenina 1ai [21]
• sloučenina 1am [22] [23]
• daratumumab [24]
• Isatuximab [25]
• Felsartamab (MOR202) [26]
• apigenin [27]
• luteolinidin [28]
• MK-0159 [29] [30]
• TNB-738 [31]

Poznámky

1. ↑ Nakagawara, K., Mori, M., Takasawa, S., Nata, K., Takamura, T., Berlová, A., ... & Okamoto, H. (1995). Přiřazení CD38, genu kódujícího lidský leukocytární antigen CD38 (ADP-ribosylcykláza/cyklická ADP-ribózahydroláza), k chromozomu 4p15. Cytogenetic and Genome Research, 69(1-2), 38-39.
2. ↑ Nata K, Takamura T, Karasawa T, Kumagai T, Hashioka W, Tohgo A, Yonekura H, Takasawa S, Nakamura S, Okamoto H (1997). Lidský gen kódující CD38 (ADP-ribosylcykláza/cyklická ADP-ribózahydroláza): organizace, nukleotidová sekvence a alternativní sestřih. Gen. 186(2): 285–292. doi : 10.1016/S0378-1119(96)00723-8 PMID 9074508
3. ↑ Mehta K, Shahid U, Malavasi F. (1996). Lidský CD38, buněčný povrchový protein s mnoha funkcemi. FASEB J. 10(12):1408–1417
4. ↑ Summerhill RJ, Jackson DG, Galione A. (1993). Lidský lymfocytární antigen CD38 katalyzuje produkci cyklické ADP-ribózy. FEBS Lett. 335(2):231–233.
5. ↑ De Flora, A., Zocchi, E., Guida, L., Franco, L., & Bruzzone, S. (2004). Autokrinní a parakrinní signalizace vápníku systémem CD38/NAD+/cyklický ADP-ribóza. Annals of the New York Academy of Sciences, 1028(1), 176-191. https://doi.org/10.1196/annals.1322.021
6. ↑ Deshpande, DA, White, TA, Dogan, S., Walseth, TF, Panettieri, RA, & Kannan, MS (2005). CD38/cyklická ADP-ribózová signalizace: role v regulaci kalciové homeostázy v hladkém svalstvu dýchacích cest. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 288(5), L773-L788. https://doi.org/10.1152/ajplung.00217.2004
7. ↑ La Rovere, RM, Roest, G., Bultynck, G., & Parys, JB (2016). Intracelulární Ca2+ signalizace a Ca2+ mikrodomény v řízení buněčného přežití, apoptózy a autofagie. Cell vápník, 60(2), 74-87. doi : 10.1016/j.ceca.2016.04.005
8. ↑ Rah, SY, Mushtaq, M., Nam, TS, Kim, SH a Kim, UH (2010). Generování cyklické ADP-ribózy a adenindinukleotidfosfátu kyseliny nikotinové pomocí CD38 pro signalizaci Ca2+ v zabíječských buňkách aktivovaných lymfokinem-8 ošetřeným interleukinem-8. Journal of Biological Chemistry, 285(28), 21877-21887. doi : 10.1074/jbc.M109.066290
9. ↑ Aksoy, P., White, T.A., Thompson, M., & Chini, EN (2006). Regulace intracelulárních hladin NAD: nová role pro CD38. Biochemical and biophysical research communications, 345(4), 1386-1392
10. ↑ Chini EN. (2009). CD38 jako regulátor buněčné NAD: nový potenciální farmakologický cíl pro metabolické stavy. Curr Pharm Des. 15(1): 57–63 PMC 2883294
11. ↑ Camacho-Pereira, J., Tarragó, MG, Chini, CC, Nin, V., Escande, C., Warner, GM, ... & Chini, EN (2016). CD38 diktuje pokles NAD související s věkem a mitochondriální dysfunkci prostřednictvím mechanismu závislého na SIRT3. Buněčný metabolismus, 23(6), 1127-1139. doi : 10.1016/j.cmet.2016.05.006 PMC 4911708
12. ↑ Ruan, Q., Ruan, J., Zhang, W., Qian, F., & Yu, Z. (2017). Zaměření na degradaci NAD+: Terapeutický potenciál flavonoidů pro Alzheimerovu chorobu a kognitivní slabost. farmaceutický výzkum. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.08.010
13. ↑ Escande, C., Nin, V., Price, NL, Capellini, V., Gomes, AP, Barbosa, MT, ... & Chini, EN (2013). Flavonoid apigenin je inhibitor NAD+ asy CD38. Diabetes, 62(4), 1084-1093. https://doi.org/10.2337/db12-1139
14. ↑ Chini, EN, Chini, CC, Netto, JME, de Oliveira, GC, & van Schooten, W. (2018). Farmakologie CD38/NADázy: Nový cíl u rakoviny a nemocí stárnutí. Trendy ve farmakologických vědách. 39(4), 424-436 doi : 10.1016/j.tips.2018.02.001
15. ↑ Nelissen, TP, Bamford, RA, Tochitani, S., Akkus, K., Kudzinskas, A., Yokoi, K., ... & Oguro-Ando, ​​​​A. (2018). CD38 je vyžadován pro dendritickou organizaci ve zrakové kůře a hippocampu. neurověda. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.12.050
16. ↑ Jin, D., Liu, HX, Hirai, H., Torashima, T., Nagai, T., Lopatina, O., ... & Fujita, K. (2007). CD38 je kritický pro sociální chování tím, že reguluje sekreci oxytocinu. Nature, 446(7131), 41 doi : 10.1038/nature05526
17. ↑ Tarragó, MG, Chini, CC, Kanamori, KS, Warner, GM, Caride, A., de Oliveira, GC, ... & Chini, EN (2018). Silný a specifický inhibitor CD38 zlepšuje metabolickou dysfunkci související s věkem zvrácením poklesu NAD+ tkáně. Buněčný metabolismus, 27(5), 1081-1095. PMID 29719225 PMC 5935140 doi : 10.1016/j.cmet.2018.03.016
18. ↑ Blacher E, Ben Baruch B, Levy A, Geva N, Green KD, Garneau-Tsodikova S , et al. (březen 2015). "Inhibice progrese gliomu nově objeveným inhibitorem CD38." International Journal of Cancer . 136 (6): 1422-33. DOI : 10.1002/ijc.29095 . PMID25053177  . _
19. ↑ Peclat, TR, Thompson, KL, Warner, GM, Chini, CC, Tarragó, MG, Mazdeh, DZ, ... & Chini, EN (2022). Inhibitor CD38 78c zvyšuje životnost myší a jejich zdraví v modelu chronologického stárnutí. Stárnoucí buňka, e13589. PMID 35263032 doi : 10.1111/acel.13589
20. ↑ Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H (červenec 2011). „Flavonoidy jako inhibitory lidského CD38“. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 21 (13): 3939-42. DOI : 10.1016/j.bmcl.2011.05.022 . PMID21641214  . _
21. ↑ Becherer JD, Boros EE, Carpenter TY, Cowan DJ, Deaton DN, Haffner CD a kol. (září 2015). "Objev 4-amino-8-chinolinkarboxamidů jako nových, submikromolárních inhibitorů NAD-hydrolyzujícího enzymu CD38." Journal of Medicinal Chemistry . 58 (17): 7021-56. doi : 10.1021/ acs.jmedchem.5b00992 . PMID26267483 . _ 
22. ↑ Deaton DN, Haffner CD, Henke BR, Jeune MR, Shearer BG, Stewart EL, Stuart JD, Ulrich JC (květen 2018). "2,4-Diamino-8-chinazolinkarboxamidy jako nové, silné inhibitory NAD hydrolyzujícího enzymu CD38: Zkoumání vztahů mezi strukturou a aktivitou ve 2 polohách." Bioorganická a lékařská chemie . 26 (8): 2107-2150. DOI : 10.1016/j.bmc.2018.03.021 . PMID  29576271 .
23. ↑ Sepehri B, Ghavami R (leden 2019). "Návrh nových inhibitorů CD38 založených na modelování CoMFA a analýze molekulárního dokování 4-amino-8-chinolinkarboxamidů a 2,4-diamino-8-chinazolinkarboxamidů." SAR a QSAR ve výzkumu životního prostředí . 30 (1): 21-38. DOI : 10.1080/1062936X.2018.1545695 . PMID  30489181 . S2CID  54158219 .
24. ↑ Sidiqi MH, Gertz MA (únor 2019). "Daratumumab pro léčbu AL amyloidózy" . Leukémie a lymfom . 60 (2): 295-301. DOI : 10.1080/10428194.2018.1485914 . PMC  6342668 . PMID  30033840 .
25. ↑ Sarclisa E.P.A.R. Evropská léková agentura (EMA) (29. července 2021). Staženo: 29. července 2021. (neurčitý)
26. ↑ Mayer, K.A., Budde, K., Halloran, P.F., Doberer, K., Rostaing, L., Eskandary, F., ... & Böhmig, G.A. (2022). Bezpečnost, snášenlivost a účinnost monoklonální CD38 protilátky felzartamab při pozdní rejekci renálního aloštěpu zprostředkované protilátkou: protokol studie pro studii fáze 2. Pokusy, 23(1), 1-15. PMID 35395951 PMC 8990453 doi : 10.1186/s13063-022-06198-9
27. ↑ Escande, C., Nin, V., Price, NL, Capellini, V., Gomes, AP, Barbosa, MT, ... & Chini, EN (2013). Flavonoid apigenin je inhibitor NAD+ asy CD38: důsledky pro buněčný metabolismus NAD+, acetylaci proteinů a léčbu metabolického syndromu. Diabetes, 62(4), 1084-1093. PMID 23172919 PMC 3609577 doi : 10.2337/db12-1139
28. ↑ Boslett, James; Hemann, Craig; Zhao, Yong Juan; Lee, Hon-Cheung; Zweier, Jay L. (2017). „Luteolinidin chrání postischemické srdce prostřednictvím inhibice CD38 se zachováním NAD (P) (H)“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 361(1): 99–108. doi : 10.1124/jpet.116.239459 PMC 5363772 PMID 28108596
29. ↑ 1 2 Lagu, B., Wu, X., Kulkarni, S., Paul, R., Becherer, JD, Olson, L., ... & Andrzejewski, S. (2022). Perorálně biologicky dostupný enzymatický inhibitor CD38, MK-0159, chrání před ischemickým/reperfuzním poraněním v myším srdci. Journal of medical chemistry, 65(13), 9418-9446. PMID 35762533 doi : 10.1021/acs.jmedchem.2c00688
30. ↑ Chen, PM, Katsuyama, E., Satyam, A., Li, H., Rubio, J., Jung, S., ... & Tsokos, GC (2022). CD38 snižuje mitochondriální zdatnost a odpověď cytotoxických T buněk proti virové infekci u pacientů s lupusem potlačením mitofágie. Science Advances, 8(24), eabo4271. PMID 35704572 PMC 9200274 doi : 10.1126/sciadv.abo4271
31. ↑ Ugamraj, HS, Dang, K., Ouisse, LH, Buelow, B., Chini, EN, Castello, G., ... & Dalvi, P. (2022, prosinec). TNB-738, biparatopická protilátka, zesiluje intracelulární NAD+ inhibicí aktivity ektoenzymu CD38. mAbs, 14(1), 2095949. Taylor & Francis. PMID 35867844 PMC 9311320 doi : 10.1080/19420862.2022.2095949

Literatura

• Glaria, E. a Valledor, A. F. (2020). Role CD38 v imunitní odpovědi na infekci. Cells, 9(1), 228. https://doi.org/10.3390/cells9010228
• Guerreiro, S., Privat, A. L., Bressac, L., & Toulorge, D. (2020). CD38 při neurodegeneraci a neurozánětu. Cells, 9(2), 471. {{doi: 10.3390/cells9020471}} PMC 7072759
• Chini, C., Hogan, KA, Warner, GM, Tarragó, MG, Peclat, TR, Tchkonia, T., ... & Chini, E. (2019). NADáza CD38 je indukována faktory vylučovanými senescentními buňkami, které poskytují potenciální spojení mezi stárnutím a věkem souvisejícím poklesem NAD+ buněk. Sdělení biochemického a biofyzikálního výzkumu, 513(2), 486-493. doi : 10.1016/j.bbrc.2019.03.199 PMC 6486859