CD44

CD44  je integrální buněčný glykoprotein , který hraje důležitou roli v mezibuněčných interakcích, buněčné adhezi a migraci. Je to receptor pro kyselinu hyaluronovou a možná i některé další ligandy, jako je osteopontin , kolagen a matrixové metaloproteinázy . Specifická sialofukosylovaná forma CD44 byla nalezena na hematopoetických buňkách a je silným ligandem pro E- a L-selektin [1] .

Historie objevů, genová a proteinová struktura

CD44 byl poprvé identifikován jako naváděcí receptor na lymfocytech [2] .

Lidský gen CD44 je dlouhý asi 50 000 párů bází a obsahuje 20 exonů [3] . V důsledku alternativního sestřihu vzniká mnoho izoforem CD44 [4] . Exony CD44 jsou podmíněně rozděleny na standardní (1-5 a 16-20) a variantní. Izoforma kódovaná mRNA sestávající pouze ze standardních exonů je známá jako CD44s nebo CD44H. Tato izoforma proteinu se skládá z 341 aminokyselinových zbytků a má odhadovanou molekulovou hmotnost přibližně 37 kDa . Protein prochází několika posttranslačními modifikacemi a v důsledku toho váží v závislosti na typu buněk, které jej syntetizují, ve své zralé formě od 80 do 100 kDa [5] .

Izoformy CD44 syntetizované z mRNA obsahujících variantní exony se nazývají CD44v. Bylo charakterizováno více než 20 variant izoforem [5] .

Četné posttranslační modifikace CD44 poskytují ještě větší rozmanitost ve struktuře a funkcích proteinu. Několik typů glykosaminoglykanů může být kovalentně připojeno k proteinu : chondroitin sulfát , heparan sulfát, dermatan sulfát a keratan sulfát . CD44s nese aminokyselinový motiv (SGXS), který vede k připojení glykosaminoglykanů, v proximální části extracelulární domény. Byly popsány formy CD44 modifikované keratansulfátem, dermatansulfátem a chondroitinsulfátem. Chondroitin sulfát a heparan sulfát se nejčastěji nacházejí ve variantních izoformách obsahujících peptidový produkt třetího variabilního exonu. Kromě toho CD44 podléhá O- a N- glykosylaci a sulfataci na tyrosinových zbytcích nebo na glykosaminoglykanové složce [5] .

Posttranslační modifikace ovlivňují substrátovou specifitu CD44. Přídavek chondroitin sulfátu tedy zajišťuje vazbu receptoru na fibronektin , laminin a kolagen (typy I, IV, VI, XIV) a heparan sulfát – prezentace růstových faktorů [5] .

Dalším příkladem změn funkcí CD44 v důsledku posttranslačních modifikací je jeho vazba na kyselinu hyaluronovou. Všechny izoformy CD44 mají doménu vázající hyaluronan, ale ne všechny mají vysokou afinitu k tomuto substrátu. Bylo prokázáno, že sulfatace CD44 zánětlivými cytokiny , jako je tumor nekrotizující faktor , zvyšuje jeho afinitu k hyaluronanu. Na druhé straně připojení zbytků kyseliny sialové na konce glykanů na povrchu CD44 tuto afinitu snižuje. Zároveň je sialylace CD44 nezbytná pro jeho interakci se selektiny [5] .

Distribuce

CD44 byl nalezen v kmenových buňkách různých tkání : embryonálních , mezenchymálních, hematopoetických , epiteliálních a kmenových buněk maligních nádorů [6] . Hematopoetické kmenové buňky syntetizují pouze standardní izoformu CD44, odtud pochází její označení CD44H (z anglického  hematopoietic ). Normální a maligní zralé myeloidní a lymfoidní buňky nesou kromě CD44 také izoformy CD44v [5] .

Obecně jsou variantní izoformy CD44 nejčastěji syntetizovány buňkami epiteliálního původu a maligními nádory nehematopoetického původu [5] .

Množství CD44 se mění během diferenciace B-buněk : protein je nejprve detekován ve stádiu pre-B-buněk, mizí v nezralých B-buňkách v kostní dřeni a před vstupem do krevního řečiště se začíná znovu syntetizovat [7] .

Funkce

CD44 je receptor pro hyaluronan nebo kyselinu hyaluronovou, polysacharid složený ze střídajících se zbytků kyseliny D-glukuronové a N-acetylglukosaminu. Mikroprostředí kmenových buněk je bohaté na hyaluronan. Bylo prokázáno, že specifická glykoforma CD44, HCELL ( Hematopoietic  Cell E-/L-selectin Ligand ), s afinitou k selektinům E a L, poskytuje navádění hematopoetických kmenových buněk v kostní dřeni [5] .

Role ve vývoji nemocí

CD44 se podílí na patogenezi několika onemocnění. Například CD44 je důležitý pro rozvoj chronické myeloidní leukémie , když jsou nádorové buňky injikovány myším. Ukázalo se, že v tomto případě je protein nutný pro navádění buněk do kostní dřeně [8] .

Přítomnost CD44 na povrchu blastů u akutní B-buněčné lymfoblastické leukémie je prognostickým markerem indikujícím zvýšenou pravděpodobnost recidivy onemocnění [9] .

Poznámky

1. ↑ [www.uniprot.org/uniprot/P16070 CD44 v databázi UniProt] . Staženo: 14. ledna 2014. (neurčitý)
2. ↑ Gallatin WM, Weissman IL, Butcher EC AA molekula buněčného povrchu zapojená do orgánově specifického navádění lymfocytů   // Nature . - 1983. - Sv. 304 , iss. 5921 . - str. 30-34 . — PMID 6866086 .
3. ↑ Screaton GR, Bell MV, Jackson DG, Cornelis FB, Gerth U., Bell JI Genomová struktura DNA kódující lymfocytový naváděcí receptor CD44 odhaluje alespoň 12 alternativně sestřihnutých exonů  // Proč Natl Acad Sci US A. - 1992. - T 89 , č.p. 24 . - S. 12160-12164 . — PMID 1465456 .
4. ↑ Nedvetzki S., Golan I., Assayag N., Gonen E., Caspi D., Gladnikoff M., Yayon A., Naor D. Mutace ve variantě CD44 zánětlivých buněk zvyšuje mitogenní interakci FGF s jeho receptorem  // J Clin Invest. - 2003. - T. 111 , no. 8 . - S. 1211-1220 . — PMID 12697740 .
5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Sackstein R. Biologie CD44 a HCELL v hematopoéze: 'krok 2-bypass' a další nové perspektivy  // Curr Opin Hematol. července;():. doi: 10.1097/MOH.0b013e3283476140. - 2011. - T. 18 , no. 4 . - S. 239-248 . — PMID 21546828 . Archivováno 11. května 2022.
6. ↑ Williams K., Motiani K., Giridhar PV, Kasper S. CD44 integruje signalizaci v normálních kmenových buňkách, rakovinných kmenových buňkách a (pre)metastatických výklencích // Exp Biol Med (Maywood). - 2013. - T. 238 , č.p. 3 . - S. 324-338 . - doi : 10.1177/1535370213480714 . — PMID 23598979 .
7. ↑ Vašková M., Fronková E., Stárková J., Kalina T., Mejstřiková E., Hrušák O. CD44 a CD27 vymezují stadia B-prekurzoru s různým rekombinačním stavem as nerovnoměrnou distribucí v nezhoubné a maligní hematopoéze // Tissue Antigens . - 2008. - T. 71 , č. 1 . - S. 57-66 . — PMID 18005092 .
8. ↑ Krause DS, Lazarides K., von Andrian UH, Van Etten RA Požadavek na CD44 při navádění a přihojení leukemických kmenových buněk exprimujících BCR-ABL // Nat Med. - 2006. - T. 12 , no. 10 . - S. 1175-1180 . — PMID 16998483 .
9. ↑ Khan NI, Cisterne A., Devidas M., Shuster J., Hunger SP, Shaw PJ, Bradstock KF, Bendall LJ Exprese CD44, ale ne CD44v6, předpovídá relaps u dětí s progenitorovou akutní lymfoblastickou leukémií B, která je nepříznivá nebo příznivá genetika // Leuk lymfom. - 2008. - T. 49 , č. 4 . - S. 710-718 . - doi : 10.1080/10428190701861660 . — PMID 18398738 .

Viz také

• CD47

Bibliografie

• Günthert U. CD44: množství izoforem s různými funkcemi. (anglicky)  // Curr. horní. microbiol. Immunol. : deník. - 1994. - Sv. 184 . - str. 47-63 . — PMID 7508842 .
• Yasuda M., Nakano K., Yasumoto K., Tanaka Y. CD44: funkční význam pro zánět a malignitu. (anglicky)  // Histol. histopathol. : deník. - 2003. - Sv. 17 , č. 3 . - S. 945-950 . — PMID 12168806 .
• Sun CX, Robb VA, Gutmann DH Protein 4.1 supresory nádorů: získání kontroly FERM na regulaci růstu. (angl.)  // Journal of Cell Science : deník. — Společnost biologů, 2003. - Sv. 115 , č. Pt 21 . - S. 3991-4000 . — PMID 12356905 .
• Assimakopoulos D., Kolettas E., Patrikakos G., Evangelou A. Role CD44 ve vývoji a prognóze spinocelulárních karcinomů hlavy a krku. (anglicky)  // Histol. histopathol. : deník. - 2003. - Sv. 17 , č. 4 . - S. 1269-1281 . — PMID 12371152 .
• Ponta H., Sherman L., Herrlich PA CD44: od adhezních molekul k signálním regulátorům. (anglicky)  // Nat. Rev. Mol. Buněčný biol.  : deník. - 2003. - Sv. 4 , ne. 1 . - str. 33-45 . - doi : 10.1038/nrm1004 . — PMID 12511867 .
• Martin TA, Harrison G., Mansel RE, Jiang WG Úloha komplexu CD44/ezrin v metastázách rakoviny. (anglicky)  // Crit. Rev. oncol. Hematol. : deník. - 2004. - Sv. 46 , č. 2 . - S. 165-186 . — PMID 12711360 .