MAS3

LAG3 ( Lymphocyte-activation gene 3; CD223 )  je membránový protein superrodiny imunoglobulinů , produkt lidského genu LAG3 [1] . Protein LAG3 byl objeven v roce 1990 [2] [3] . Má četné biologické účinky na funkce T-lymfocytů . LAG3  je imunitní kontrolní receptor, a proto je cílem mnoha látek vyvíjených farmaceutickými společnostmi jako potenciální léky proti rakovině a autoimunitním onemocněním. Ve formě volné rozpustné formy je sama o sobě protirakovinným lékem [4] .

Gene

Gen LAG3 obsahuje 8 exonů . Nukleotidová sekvence, organizace exonů a intronů a chromozomální lokalizace ukazují na jeho blízkost ke genu CD4 [1] . U lidí se gen LAG3 nachází poblíž CD4 na 12. chromozomu (12p13) a je z 20 % identický s druhým [5]

Protein

Protein LAG3 patří do rozsáhlé superrodiny imunoglobulinů (Ig). Skládá se z 503 aminokyselin , obsahuje 4 extracelulární domény podobné imunoglobulinu, označené od D1 do D4. Při popisu proteinu v roce 1990, cca. 70% homologie s myším proteinem LAG3 [2] . Lidský protein je také ze 78 % homologní s proteinem prasete [6] .

Tkáňová exprese

LAG3 je exprimován na aktivovaných T buňkách [7] , přirozených zabíječských buňkách [2] , B lymfocytech [8] a plazmacytoidních dendritických buňkách [9] .

Funkce

Hlavním ligandem pro receptor LAG3 je protein hlavního histokompatibilního komplexu II. třídy MHC-II , ke kterému má receptor vyšší afinitu než CD4 [10] . Protein negativně reguluje buněčnou proliferaci, aktivaci a homeostázu T buněk podobným způsobem jako CTLA-4 a PD-1 [11] [12] . Hraje roli v supresivní aktivitě regulačních T buněk [13] .

Dalším receptorovým ligandem nezávislým na systému MHC-II je jaterní protein FGL1 [14] .

LAG3 se podílí na udržování CD8 + -T buněk v tolerogenním stavu [ 5] a působí ve spojení s PD-1 tak, aby napomáhal ke ztrátě CD8 během chronické virové infekce [15] .

LAG3 také hraje roli při zrání a aktivaci dendritických buněk [16] .

V terapii

V klinické farmacii se používají tři přístupy související s receptorem LAG3 :

• Volná forma proteinu (IMP321) [17] se používá jako léčivo, které aktivuje dendritické buňky [18] .

• Protilátky proti LAG3 se používají k odstranění inhibice („brzd“) protinádorové imunitní odpovědi [4] . Tyto protilátky zahrnují relatlimab, monoklonální protilátku anti- LAG3 v klinických studiích [19] . Řada podobných protilátek je v preklinickém vývoji [20] . LAG-3 může být účinnějším kontrolním bodem než CTLA-4 nebo PD-1 , protože protilátky proti posledně uvedeným dvěma proteinům mohou aktivovat pouze pomocné T-buňky, ale neovlivňují regulační T buňky , zatímco anti-LAG-3 antagonistické protilátky mohou aktivovat obě. T-helper buňky (blokováním inhibičního signálu na aktivovaných LAG-3 + buňkách) a inhibují indukovanou antigenně specifickou supresivní aktivitu regulačních T buněk [21] . Kromě toho může kombinační terapie zahrnovat protilátky proti LAG3 s protilátkami proti CTLA-4 nebo PD-1 [4] [19] .

• Agonisté protilátek proti LAG3 mohou být použity k blokování imunitní odpovědi. Mezi látky používající tento přístup patří GSK2831781, který je v klinických studiích pro léčbu autoimunitního onemocnění psoriázy [22] .

Poznámky

1. ↑ 1 2 Entrez Gen: LAG3 lymfocyt-aktivační gen 3 . (neurčitý)
2. ↑ 1 2 3 Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (květen 1990). „LAG-3, nový gen pro aktivaci lymfocytů úzce související s CD4“ . Časopis experimentální medicíny . 171 (5): 1393-405. DOI : 10.1084/jem.171.5.1393 . PMC2187904  . _ PMID  1692078 .
3. ↑ Mason D, André P, Bensussan A, Buckley C, Civin C, Clark E, de Haas M, Goyert S, Hadam M, Hart D, Horejsí V, Meuer S, Morrissey J, Schwartz-Albiez R, Shaw S, Simmons D, Uguccioni M, van der Schoot E, Vivier E, Zola H (listopad 2001). CD antigeny 2001. Journal of Leukocyte Biology . 70 (5): 685-90. PMID  11698486 .
4. ↑ 1 2 3 Syn, Nicholas L; Teng, Michele WL; Mok, Tony S.K.; Soo, Ross A (prosinec 2017). "De-novo a získaná odolnost vůči cílení na imunitní kontrolní body." Onkologie Lancet _ ]. 18 (12): e731-e741. DOI : 10.1016/s1470-2045(17)30607-1 . PMID29208439  . _
5. ↑ 1 2 Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, Anders R, Netto G, Getnet D, Bruno TC, Goldberg MV, Pardoll DM, Drake CG (listopad 2007). „LAG-3 reguluje akumulaci CD8 + T buněk a efektorovou funkci v myších vlastních a nádorových tolerančních systémech“ . Journal of Clinical Investigation . 117 (11): 3383-92. DOI : 10.1172/JCI31184 . PMC2000807  . _ PMID  17932562 .
6. ↑ Kim SS, Kim SH, Kang HS, Chung HY, Choi I, Cheon YP, Lee KH, Lee DM, Park J, Lee SY, Chun T (leden 2010). „Molekulární klonování a analýza exprese genu pro aktivaci prasečích lymfocytů-3 (LAG-3; CD223)“. Veterinární imunologie a imunopatologie . 133 (1): 72-9. DOI : 10.1016/j.vetimm.2009.07.001 . PMID  19631993 .
7. ↑ Huard B, Gaulard P, Faure F, Hercend T, Triebel F (1. ledna 1994). „Buněčná exprese a tkáňová distribuce lidského proteinu kódovaného LAG-3, ligandu MHC třídy II“ . Imunogenetika . 39 (3): 213-7. doi : 10.1007/ bf00241263 . PMID 7506235 . S2CID 35247091 .  
8. ↑ Kisielow M, Kisielow J, Capoferri-Sollami G, Karjalainen K (červenec 2005). „Exprese genu aktivace lymfocytů 3 (LAG-3) na B buňkách je indukována T buňkami“. European Journal of Immunology . 35 (7): 2081-8. DOI : 10.1002/eji.200526090 . PMID  15971272 . S2CID  12332458 .
9. ↑ Workman CJ, Wang Y, El Kasmi KC, Pardoll DM, Murray PJ, Drake CG, Vignali DA (únor 2009). „LAG-3 reguluje homeostázu plazmocytoidních dendritických buněk“ . Journal of Immunology . 182 (4): 1885-91. DOI : 10.4049/jimmunol.0800185 . PMC2675170  . _ PMID  19201841 .
10. ↑ Huard B, Prigent P, Tournier M, Bruniquel D, Triebel F (září 1995). „Interakce CD4/hlavního histokompatibilního komplexu třídy II analyzovaná s fúzními proteiny CD4- a lymfocytární aktivační gen-3 (LAG-3)-Ig“. European Journal of Immunology . 25 (9): 2718-21. DOI : 10.1002/eji.1830250949 . PMID  7589152 . S2CID  25894632 .
11. ↑ Workman CJ, Vignali D.A. (duben 2003). "Molekula související s CD4, LAG-3 (CD223), reguluje expanzi aktivovaných T buněk." European Journal of Immunology . 33 (4): 970-9. DOI : 10.1002/eji.200323382 . PMID  12672063 . S2CID  46053425 .
12. ↑ Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ, Blackman MA, Woodland DL, Vignali DA (květen 2004). "Gen pro aktivaci lymfocytů-3 (CD223) reguluje velikost expandující populace T buněk po aktivaci antigenu in vivo." Journal of Immunology . 172 (9): 5450-5. DOI : 10.4049/jimmunol.172.9.5450 . PMID  15100286 .
13. ↑ Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA (říjen 2004). „Role LAG-3 v regulačních T buňkách“. Imunita . 21 (4): 503-13. DOI : 10.1016/j.immuni.2004.08.010 . PMID  15485628 .
14. ↑ Wang J, Sanmamed MF, Datar I, Su TT, Ji L, Sun J, Chen L, Chen Y, Zhu G, Yin W, Zheng L, Zhou T, Badri T, Yao S, Zhu S, Boto A, Sznol M, Melero I, Vignali DA, Schalper K, Chen L (leden 2019). „Protein 1 podobný fibrinogenu je hlavním imunitním inhibičním ligandem LAG-3“ . buňka . 176 (1-2): 334-47. DOI : 10.1016/j.cell.2018.11.010 . PMC  6365968 . PMID  30580966 .
15. ↑ Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ (leden 2009). „Koregulace vyčerpání CD8 + T buněk vícenásobnými inhibičními receptory během chronické virové infekce“ . Imunologie přírody . 10 (1):29-37. DOI : 10.1038/ni.1679 . PMC2605166  . _ PMID  19043418 .
16. ↑ Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (duben 2002). „Zrání a aktivace dendritických buněk indukovaná genem pro aktivaci lymfocytů-3 (CD223)“. Journal of Immunology . 168 (8): 3874-80. DOI : 10.4049/jimmunol.168.8.3874 . PMID  11937541 .
17. ↑ Oncology Pipeline ve společnosti Immutep | Imunoterapie Léčba . www.immutep.com . Získáno 9. prosince 2019. Archivováno z originálu dne 9. prosince 2019. (neurčitý)
18. ↑ Avice M; Sarfati M; Triebel F; Delespesse G; Demeure C.E. (1. března 1999). „Gen aktivace lymfocytů-3, ligand MHC třídy II exprimovaný na aktivovaných T buňkách, stimuluje produkci TNF-alfa a IL-12 monocyty a dendritickými buňkami“ . J. Immunol . 162 (5): 2748-53. PMID  10072520 .
19. ↑ 1 2 Číslo klinické studie NCT03704077 pro „Investigační imunoterapeutickou studii přípravku Relatlimab plus Nivolumab v porovnání s různými standardními terapiemi u dříve léčených účastníků s recidivujícím, pokročilým nebo metastatickým karcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce na klinickém Tržním karcinomu.
20. ↑ Imunoonkologická platforma Tesaro . Web Tesaro . Získáno 4. března 2021. Archivováno z originálu dne 7. listopadu 2016. (neurčitý)
21. ↑ Technologické platformy (nepřístupný odkaz) . Immutep LAG-3. Získáno 1. července 2015. Archivováno z originálu 1. července 2015. (neurčitý) 
22. ↑ První ve studii na lidech k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky intravenózní (IV) dávky GSK2831781 u zdravých subjektů a pacientů s plakovou psoriázou . Získáno 4. března 2021. Archivováno z originálu dne 10. dubna 2021. (neurčitý)

Literatura

• Triebel F (prosinec 2003). "LAG-3: regulátor odpovědí T-buněk a DC a jeho použití v terapeutické vakcinaci." Trendy v imunologii . 24 (12): 619-22. DOI : 10.1016/j.it.2003.10.001 . PMID  14644131 .
• Baixeras E, Huard B, Miossec C, Jitsukawa S, Martin M, Hercend T, Auffray C, Triebel F, Piatier-Tonneau D (srpen 1992). „Charakteristika proteinu kódovaného genem 3 pro aktivaci lymfocytů. Nový ligand pro lidské leukocytární antigeny třídy II . Časopis experimentální medicíny . 176 (2): 327-37. DOI : 10.1084/jem.176.2.327 . PMC2119326  . _ PMID  1380059 .
• Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (květen 1990). „LAG-3, nový gen pro aktivaci lymfocytů úzce související s CD4“ . Časopis experimentální medicíny . 171 (5): 1393-405. DOI : 10.1084/jem.171.5.1393 . PMC2187904  . _ PMID  1692078 .
• Blum MD, Wong GT, Higgins KM, Sunshine MJ, Lacy E (květen 1993). „Rekonstituce exprese CD4 specifické pro podtřídu v thymocytech a periferních T buňkách transgenních myší: identifikace lidského zesilovače CD4“ . Časopis experimentální medicíny . 177 (5): 1343-58. DOI : 10.1084/jem.177.5.1343 . PMC  2191022 . PMID  8097522 .
• Huard B, Mastrangeli R, Prigent P, Bruniquel D, Donini S, El-Tayar N, Maigret B, Dréano M, Triebel F (květen 1997). „Charakterizace vazebného místa hlavního histokompatibilního komplexu třídy II na proteinu LAG-3“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (11): 5744-9. Bibcode : 1997PNAS...94.5744H . DOI : 10.1073/pnas.94.11.5744 . PMC  20850 . PMID  9159144 .
• Bruniquel D, Borie N, Triebel F (1998). „Genomická organizace lidského lokusu LAG-3/CD4“. Imunogenetika . 47 (1): 96-8. DOI : 10.1007/s002510050332 . PMID  9382927 . S2CID  11259106 .
• Bruniquel D, Borie N, Hannier S, Triebel F (červenec 1998). „Regulace exprese molekuly genu 3 aktivace lidských lymfocytů (LAG-3), ligandu pro MHC třídy II. Imunogenetika . 48 (2): 116-24. DOI : 10.1007/s002510050411 . PMID  9634475 . S2CID  24657573 .
• Hannier S, Tournier M, Bismuth G, Triebel F (říjen 1998). „Molekuly genu-3 aktivace lymfocytů související s komplexem CD3/TCR inhibují signalizaci CD3/TCR“. Journal of Immunology . 161 (8): 4058-65. PMID  9780176 .
• Hannier S, Triebel F (listopad 1999). "Gen aktivace lymfocytů-3 ligandu MHC třídy II je distribuován společně s molekulami CD8 a CD3-TCR po jejich zapojení do komplexů mAb nebo peptid-MHC třídy I." Mezinárodní imunologie . 11 (11): 1745-52. DOI : 10.1093/intimm/11.11.1745 . PMID  10545478 .
• Iouzalen N, Andreae S, Hannier S, Triebel F (říjen 2001). „LAP, protein asociovaný s lymfocytem aktivačním genem-3 (LAG-3), který se váže na opakovaný EP motiv v intracelulární oblasti LAG-3, se může podílet na down-regulaci aktivační dráhy CD3/TCR“. European Journal of Immunology . 31 (10): 2885-91. DOI : 10.1002/1521-4141(2001010)31:10<2885::AID-IMMU2885>3.0.CO;2-2 . PMID  11592063 .
• Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (duben 2002). „Zrání a aktivace dendritických buněk indukovaná genem pro aktivaci lymfocytů-3 (CD223)“. Journal of Immunology . 168 (8): 3874-80. DOI : 10.4049/jimmunol.168.8.3874 . PMID  11937541 .
• Andreae S, Buisson S, Triebel F (září 2003). „Transdukce signálu MHC třídy II v lidských dendritických buňkách indukovaná přirozeným ligandem, proteinem LAG-3 (CD223)“. Krev . 102 (6): 2130-7. doi : 10.1182/blood-2003-01-0273 . PMID  12775570 .
• Cai XF, Tao Z, Yan ZQ, Yang SL, Gong Y (duben 2003). "Molekulární klonování, charakterizace a tkáňově specifická exprese lidského LAG3, člena nové rodiny proteinů Lag1." DNA sekvence . 14 (2): 79-86. DOI : 10.1080/1042517021000041831 . PMID  12825348 . S2CID  35336813 .
• Gandhi MK, Lambley E, Duraiswamy J, Dua U, Smith C, Elliott S, Gill D, Marlton P, Seymour J, Khanna R (říjen 2006). "Exprese LAG-3 lymfocyty infiltrujícími nádor se shoduje se supresí latentní membránové antigen-specifické funkce CD8 + T-buněk u pacientů s Hodgkinovým lymfomem." Krev . 108 (7): 2280-9. DOI : 10.1182/blood-2006-04-015164 . PMID  16757686 .
• Lundmark F, Harbo HF, Celius EG, Saarela J, Datta P, Oturai A, Lindgren CM, Masterman T, Salter H, Hillert J (listopad 2006). "Asociační analýza genů LAG3 a CD4 u roztroušené sklerózy ve dvou nezávislých populacích." Journal of Neuroimmunology . 180 (1-2): 193-8. DOI : 10.1016/j.jneuroim.2006.08.009 . PMID  17020785 . S2CID  13944409 .