TNFSF13B

TNFSF13B neboli B-buněčný aktivační faktor ( anglicky  tumor necrosis factor (ligand) člen superrodiny 13B; B-cell activating factor ) je extracelulární protein , prozánětlivý cytokin z rodiny tumor nekrotizujícího faktoru ( TNF ). Produkt lidského genu TNFSF13B [1] [2] .

Struktura a funkce

Cytokin TNFSF13B patří do rodiny tumor nekrotizujících faktorů . Je ligandem receptorů TNFRSF13B /TACI, TNFRSF17 /BCMA a TNFRSF13C /BAFF-R . Je exprimován na B-lymfocytech a působí jako silný aktivátor B-lymfocytů. Hraje důležitou roli v jejich proliferaci a diferenciaci [3] .

Membránový glykoprotein TNFSF13B / BAFF se skládá z 285 aminokyselin a je glykosylován na asparaginovém zbytku 124 [2] . Exprimováno na několika typech buněk včetně monocytů , dendritických buněk a stromálních buněk kostní dřeně . Membránová forma může podléhat částečnému štěpení za vzniku rozpustné formy proteinu. Rovnovážná koncentrace BAFF závisí na B-buňkách a hladině receptorů vázajících BAFF [4] . BAFF  je přirozený ligand pro tři typy receptorů: BAFF-R (BR3), TACI a BCMA , které mají různé afinity k ligandu. Receptory jsou exprimovány na zralých B buňkách a hladina každého receptoru závisí na stupni zralosti B buňky. Kromě toho se TACI nachází na T-lymfocytech , zatímco BCMA se nachází na plazmatických buňkách . BAFF-R se podílí na pozitivní regulaci vývoje B-buněk [5] . TACI je nejslabší receptor, protože má vysokou afinitu k BAFF-like proteinu TNFSF13 (APRIL); BCMA je středně afinitní receptor a je schopen v různé míře interagovat jak s BAFF, tak s APRIL. Přenos signálu zprostředkovaný BAFF-R a BCMA stimuluje B buňky k proliferaci a působí proti apoptóze . Všechny tyto ligandy působí jako homotrimery , které interagují s homotrimerními receptory [6] , i když je známo, že BAFF může působit jako homo- i heterotrimer a může také tvořit 60-merní komplex v závislosti na primární sekvenci [7] .

Interakce

TNFSF13B interaguje s TNFRSF13B [8] [9] , TNFSF13 [10] , TNFRSF13C [11] [12] a TNFRSF17 [13] [14] .

Interakce mezi BAFF a BAFF-R aktivuje klasické a nekanonické signální dráhy NF-KB . tato interakce spouští signální dráhy kritické pro tvorbu a udržování B-buněk, a proto jsou důležité pro přežití B-buněk [4] .

Klinický význam

BAFF jako imunostimulant je nezbytný pro udržení normální imunity. Nedostatečná hladina proteinů vede k poruše aktivace B-buněk a tvorbě normálních hladin imunoglobulinů, což způsobuje imunodeficienci.

Na druhé straně zvýšené hladiny BAFF způsobují abnormálně vysoké úrovně produkce protilátek, což vede k autoimunitním onemocněním, jako je systémový lupus erythematodes a revmatoidní artritida [15] . Zvýšená exprese BAFF také koreluje se zvýšenou humorální imunitou vůči infekci malárie [16] .

Belimumab (Benlysta) je monoklonální protilátka vyvinutá společnostmi Human Genome Sciences a GlaxoSmithKline s vědeckými příspěvky Cambridge Antibody Technology , která specificky rozpoznává a inhibuje biologickou aktivitu BAFF. Schváleno pro léčbu systémového lupus erythematodes [17] .

BAFF byl nalezen v biopsiích ledvinového transplantátu při akutní rejekci transplantátu a koreluje s C4d [18] . Zvýšené hladiny BAFF mohou iniciovat aloreaktivní imunitu B- a T-buněk (namířenou proti molekulám MHC dárce ), která může stimulovat odmítnutí transplantátu. Vysoká hladina rozpustného BAFF vede u pacientů po transplantaci k vysokému riziku tvorby dárcovských specifických protilátek. Tyto protilátky se s vysokou afinitou vážou na vaskulární endotel transplantovaného orgánu a aktivují komplement, což vede k infiltraci neutrofilů, krvácení, ukládání fibrinu a agregaci krevních destiček [19] . Interakce BAFF-R tedy mohou sloužit jako terapeutický cíl při transplantaci.

Blisibimod je fúzní protein inhibitoru BAFF vyvinutý společností Anthera Pharmaceuticals primárně pro léčbu systémového lupus erythematodes [20] .

Viz také

• tumor nekrotizující faktor

Poznámky

1. ↑ Shu HB, Hu WH, Johnson H (květen 1999). "TALL-1 je nový člen rodiny TNF, který je down-regulován mitogeny." Journal of Leukocyte Biology . 65 (5): 680-3. DOI : 10.1002/jlb.65.5.680 . PMID  10331498 .
2. ↑ 1 2 Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J (červen 1999). „BAFF, nový ligand z rodiny tumor nekrotizujících faktorů, stimuluje růst B buněk“ . Časopis experimentální medicíny . 189 (11): 1747-56. DOI : 10.1084/jem.189.11.1747 . PMC2193079  . _ PMID  10359578 .
3. ↑ Entrez Gen: superrodina tumor nekrotizujícího faktoru (ligandu) . (neurčitý)
4. ↑ 1 2 Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B, Plebani A, Lougaris V, Quinti I, Thon V, Litzman J, Schlesier M, Warnatz K, Thiel J, Rolink AG, Eibel H (leden 2012). "Hladiny rozpustného BAFF nepřímo korelují s počtem periferních B buněk a expresí BAFF receptorů." Journal of Immunology . 188 (1): 497-503. DOI : 10.4049/jimmunol.1102321 . PMID22124120  . _
5. ↑ Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S, G-Gueguen C, Devys A, C-Gautier A, Giral M, Soulillou JP, Brouard S (říjen 2012). "Hladiny BAFF a BAFF-R jsou spojeny s rizikem dlouhodobé dysfunkce ledvinového štěpu a rozvojem dárcovských specifických protilátek." American Journal of Transplantation . 12 (10): 2754-62. DOI : 10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x . PMID22883025  . _ S2CID  29060390 .
6. ↑ Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz ​​​​R, Arnold E (duben 2002). „Strukturální základ rozpoznávání receptorů BLyS“. Strukturální biologie přírody . 9 (4): 288-92. doi : 10.1038/ nsb769 . PMID 11862220 . S2CID 24498929 .  
7. ↑ Daridon C, Youinou P, Pers JO (únor 2008). "BAFF, APRIL, TWE-PRIL: Kdo je kdo?". Recenze autoimunity . 7 (4): 267-71. DOI : 10.1016/j.autrev.2007.05.002 . PMID  18295728 .
8. ↑ Yan M, Marsters SA, Grewal IS, Wang H, Ashkenazi A, Dixit VM (červenec 2000). "Identifikace receptoru pro BLyS ukazuje zásadní roli v humorální imunitě." Imunologie přírody . 1 (1): 37-41. DOI : 10.1038/76889 . PMID  10881172 . S2CID  22957179 .
9. ↑ Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovyev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H (červenec 2000). „TACI je receptor interagující s TRAF pro TALL-1, člena rodiny tumor nekrotizujícího faktoru zapojeného do regulace B buněk“ . Časopis experimentální medicíny . 192 (1): 137-43. DOI : 10.1084/jem.192.1.137 . PMC  1887716 . PMID  10880535 .
10. ↑ Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS (říjen 2002). "BLyS a APRIL tvoří biologicky aktivní heterotrimery, které jsou exprimovány u pacientů se systémovými revmatickými onemocněními na bázi imunity." Journal of Immunology . 169 (8): 4314-21. DOI : 10.4049/jimmunol.169.8.4314 . PMID  12370363 .
11. ↑ Thompson JS, Bixler SA, Qian F, Vora K, Scott ML, Cachero TG, Hession C, Schneider P, Sizing ID, Mullen C, Strauch K, Zafari M, Benjamin CD, Tschopp J, Browning JL, Ambrose C (září 2001). "BAFF-R, nově identifikovaný TNF receptor, který specificky interaguje s BAFF." věda . 293 (5537): 2108-11. Bibcode : 2001Sci...293.2108T . DOI : 10.1126/science.1061965 . PMID  11509692 . S2CID  42673198 .
12. ↑ Yan M, Brady JR, Chan B, Lee WP, Hsu B, Harless S, Cancro M, Grewal IS, Dixit VM (říjen 2001). „Identifikace nového receptoru pro stimulátor B lymfocytů, který je mutován u myšího kmene se závažným nedostatkem B buněk“. Současná biologie . 11 (19): 1547-52. DOI : 10.1016/S0960-9822(01)00481-X . PMID  11591325 . S2CID  13925100 .
13. ↑ Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G (květen 2003). „Vazba ligand-receptor odhalená členem rodiny TNF TALL-1“. příroda . 423 (6935): 49-56. Bibcode : 2003Natur.423...49L . DOI : 10.1038/nature01543 . PMID  12721620 . S2CID  4373708 .
14. ↑ Shu HB, Johnson H (srpen 2000). „Protein zrání B buněk je receptorem pro člena rodiny tumor nekrotizujícího faktoru TALL-1“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . DOI : 10.1073/pnas.160213497 . PMC  16838 . PMID  10908663 .
15. ↑ Steri M, Orrù V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, et al. (duben 2017). „Nadměrná exprese cytokinu BAFF a autoimunitní riziko“ . New England Journal of Medicine . 376 (17): 1615-1626. doi : 10.1056 / nejmoa1610528 . PMC 5605835 . PMID28445677 . _  
16. ↑ Korn T, Oukka M (duben 2017). „Nezvratná asociace mezi rezistencí na malárii a rizikem roztroušené sklerózy“ . New England Journal of Medicine . 376 (17): 1680-1681. doi : 10.1056 / nejme1700720 . PMC 6342012 . PMID28445672 . _  
17. ↑ Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA (únor 2011). „Účinnost a bezpečnost belimumabu u pacientů s aktivním systémovým lupus erythematodes: randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3“. Lancet . 377 (9767): 721-31. DOI : 10.1016/S0140-6736(10)61354-2 . PMID  21296403 . S2CID  28952240 .
18. ↑ Banham G, Prezzi D, Harford S, Taylor CJ, Hamer R, Higgins R, Bradley JA, Clatworthy MR (srpen 2013). „Zvýšený předtransplantační rozpustný BAFF je spojen se zvýšeným rizikem akutní rejekce zprostředkované protilátkou“ . Transplantace . 96 (4): 413-20. DOI : 10.1097/TP.0b013e318298dd65 . PMC  4170143 . PMID23842189  . _
19. ↑ Wasowska BA (červenec 2010). „Mechanismy zapojené do rejekce aloštěpu zprostředkované protilátkami a komplementem“ . Imunologický výzkum . 47 (1-3): 25-44. DOI : 10.1007/s12026-009-8136-3 . PMC2892186  . _ PMID20135240  . _
20. ↑ ClinicalTrials.gov. Studie PEARL-SC: Studie účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti podávání A 623 u pacientů se systémovým lupus erythematodes. . Národní institut zdraví Spojených států. Získáno 15. července 2011. Archivováno z originálu 8. srpna 2011. (neurčitý)

Literatura

• Nardelli B, Moore PA, Li Y, Hilbert DM (červenec 2002). „Stimulátor B lymfocytů (BLyS): terapeutická trichotomie pro léčbu onemocnění B lymfocytů“. Leukémie a lymfom . 43 (7): 1367-73. DOI : 10.1080/10428190290033297 . PMID  12389615 . S2CID  2521553 .
• Autoimunita BLyS a B buněk // Biologie B buněk v autoimunitě. - 2003. - Sv. 6. - S. 21–37. — ISBN 978-3-8055-7454-9 . - doi : 10.1159/000066854 .
• Stohl W (2005). „Terapeutická role pro antagonisty BLyS“. Lupus . 13 (5): 317-22. DOI : 10.1191/0961203304lu1019oa . PMID  15230285 . S2CID  40631500 .
• Quartuccio L, Fabris M, Ferraccioli G (2004). „[Stimulátor B lymfocytů (BLyS) a monocyty: možná role u autoimunitních onemocnění se zvláštním zřetelem na revmatoidní artritidu]“. Reumatismus . 56 (3): 143-6. DOI : 10.4081/reumatismo.2004.143 . PMID  15470519 .
• Sutherland AP, Mackay F, Mackay ČR (prosinec 2006). „Cílení BAFF: imunomodulace pro autoimunitní onemocnění a lymfomy“. Farmakologie a terapie . 112 (3): 774-86. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2006.06.002 . PMID  16863659 .
• Bossen C, Schneider P (říjen 2006). „BAFF, APRIL a jejich receptory: struktura, funkce a signalizace“ (PDF) . Semináře z imunologie . 18 (5): 263-75. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.006 . PMID  16914324 .
• Brink R (říjen 2006). „Regulace autotolerance B buněk pomocí BAFF“. Semináře z imunologie . 18 (5): 276-83. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.003 . PMID  16916609 .
• Tangye SG, Bryant VL, Cuss AK, Good KL (říjen 2006). „BAFF, APRIL a poruchy lidských B buněk“. Semináře z imunologie . 18 (5): 305-17. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.004 . PMID  16916610 .
• Treml LS, Crowley JE, Cancro MP (říjen 2006). "Podpisy receptoru BLyS řeší homeostaticky nezávislé kompartmenty mezi naivními a antigenně zkušenými B buňkami." Semináře z imunologie . 18 (5): 297-304. DOI : 10.1016/j.smim.2006.07.001 . PMID  16919470 .
• Woodland RT, Schmidt MR, Thompson CB (říjen 2006). „Homeostáza BLyS a B buněk“. Semináře z imunologie . 18 (5): 318-26. DOI : 10.1016/j.smim.2006.06.001 . PMID  16931037 .
• Kalled S.L. (říjen 2006). "Vliv osy BAFF/BR3 na přežití B buněk, udržování zárodečných center a produkci protilátek." Semináře z imunologie . 18 (5): 290-6. DOI : 10.1016/j.smim.2006.06.002 . PMID  16931038 .
• Mackay F, Leung H (říjen 2006). „Role systému BAFF/APRIL na funkci T buněk“. Semináře z imunologie . 18 (5): 284-9. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.005 . PMID  16931039 .
• Bosello S, Pers JO, Rochas C, Devauchelle V, De Santis M, Daridon C, Saraux A, Ferraccioli GF, Youinou P (2007). "BAFF a revmatické autoimunitní poruchy: důsledky pro léčbu a léčbu onemocnění." International Journal of Immunopathology and Pharmacology . 20 (1): 1-8. DOI : 10.1177/039463200702000101 . PMID  17346422 . S2CID  46295467 .
• Mukhopadhyay A, Ni J, Zhai Y, Yu GL, Aggarwal BB (červen 1999). "Identifikace a charakterizace nového cytokinu, THANK, homologu TNF, který aktivuje apoptózu, nukleární faktor-kappaB a c-Jun NH2-terminální kinázu." The Journal of Biological Chemistry . 274 (23): 15978-81. DOI : 10.1074/jbc.274.23.15978 . PMID  10347144 .
• Moore PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P, Soppet D, Charters M, Gentz ​​​​R, Parmelee D, Li Y, Galperina O, Giri J, Roschke V, Nardelli B, Carrell J, Sosnovtseva S, Greenfield W, Ruben SM, Olsen HS, Fikes J, Hilbert DM (červenec 1999). „BLyS: člen rodiny tumor nekrotizujícího faktoru a stimulátor B lymfocytů“. věda . 285 (5425): 260-3. DOI : 10.1126/science.285.5425.260 . PMID  10398604 .
• Tribouley C, Wallroth M, Chan V, Paliard X, Fang E, Lamson G, Pot D, Escobedo J, Williams LT (prosinec 1999). „Charakterizace nového člena rodiny TNF exprimovaného na buňkách prezentujících antigen“ . Biologická chemie . 380 (12): 1443-7. DOI : 10.1515/BC.1999.186 . PMID  10661873 . S2CID  26187605 .
• Gross JA, Johnston J, Mudri S, Enselman R, Dillon SR, Madden K, Xu W, Parrish-Novak J, Foster D, Lofton-Day C, Moore M, Littau A, Grossman A, Haugen H, Foley K, Blumberg H, Harrison K, Kindsvogel W, Clegg CH (duben 2000). "TACI a BCMA jsou receptory pro homolog TNF, který se podílí na autoimunitním onemocnění B-buněk." příroda . 404 (6781): 995-9. Bibcode : 2000Natur.404..995G . DOI : 10.1038/35010115 . PMID  10801128 . S2CID  4323357 .
• Shu HB, Johnson H (srpen 2000). „Protein zrání B buněk je receptorem pro člena rodiny tumor nekrotizujícího faktoru TALL-1“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . DOI : 10.1073/pnas.160213497 . PMC  16838 . PMID  10908663 .