Neprilysin

Neprilysin (membránová metaloendopeptidáza (MME); neutrální endopeptidáza (NEP);; běžný antigen akutní lymfoblastické leukémie (CALLA); CD10) je endopeptidázový enzym , produkt genu MME . Metaloproteáza závislá na zinku štěpí peptidy na aminoskupině hydrofobních aminokyselin a inaktivuje několik peptidových hormonů , včetně glukagonu , enkefalinů , substance P , neurotensinu , oxytocinu a bradykininu [1] . Kromě toho neprilysin také odbourává beta-amyloidy , jejichž hromadění v nervové tkáni je spojeno s Alzheimerovou chorobou . Syntetizovaný jako membránový protein , po přenosu z Golgiho aparátu na buněčný povrch je ektodoména neprilysinu uvolněna do extracelulárního prostředí.

Neprilysin je exprimován v široké škále tkání, ale zvláště vysoké hladiny proteinu se nacházejí v ledvinách. Je to běžný antigen vyskytující se u akutní lymfoblastické leukémie a je důležitým markerem v diagnostice onemocnění u lidí. Je přítomna na leukemických buňkách pre -B-lymfocytárního fenotypu, které jsou přítomny v 85 % všech případů akutní lymfoblastické leukémie [1] .

Hematopoetické progenitory exprimující CD10 jsou považovány za běžné progenitory lymfocytů, tj. lymfoblastů , které jsou schopné diferenciace na T-lymfocyty , B-lymfocyty nebo přirozené zabíječské buňky [2] .

CD10 je užitečný v hematologické diagnostice, protože protein je exprimován na časných B-, pro-B- a pre-B-lymfocytech a v germinálním centru lymfatických uzlin [3] . CD10/ALL pozitivní hematologická onemocnění zahrnují angioimunoblastický lymfom T-buněk, Burkittův lymfom , chronickou myeloidní leukémii v blastické krizi (90 %), difuzní velkobuněčný B-lymfom , buňky folikulů lymfatických uzlin (70 %). Akutní myeloidní leukémie , chronická lymfocytární leukémie , lymfom z plášťových buněk a B-buněčný lymfom marginální zóny jsou charakterizovány negativním testem CD10. CD10 chybí na lymfomových buňkách odvozených ze zralých B buněk [4] .

Regulace beta-amyloidu

Studie na knockout myších ukázaly, že zvířata postrádající neprilysin vykazovala jak lidské poruchy podobné Alzheimerově chorobě, tak ukládání beta-amyloidu v mozku [5] , což potvrzuje spojení proteinu s Alzheimerovou chorobou. Vzhledem k tomu, že neprilysin je považován za krok omezující rychlost v degradaci beta-amyloidu [6] , je považován za terapeutický cíl pro léčbu onemocnění. Je známo, že peptidový hormon somatostatin zvyšuje enzymatickou aktivitu neprilysinu [7] . Snížení aktivity neprilysinu s věkem lze vysvětlit oxidačním poškozením, které je jedním z příčinných faktorů Alzheimerovy choroby, protože v mozcích pacientů byly nalezeny zvýšené hladiny oxidovaného neprilysinu ve srovnání s mozky kognitivně normálních lidí stejného druhu. věk [8] .

Regulace peptidových hormonů

Neprilysin je spojen s několika biochemickými cestami a je vysoce exprimován v ledvinách a plicích. Inhibitory vyvinuté jako analgetika a antihypertenziva působí tak, že brání aktivitě neprilysinu štěpit signální peptidy, jako jsou enkefaliny , substance P , endotelin a atriální natriuretický peptid [9] [10] .

Ačkoli byla nalezena souvislost mezi expresí neprilysinu a maligními nádory , mechanismus této asociace zůstává nejasný. V onkologickém výzkumu je gen neprilysinu obvykle označován jako CD10 nebo CALLA. U některých typů rakoviny, jako je metastatický karcinom a některé pokročilé melanomy , je exprese neprilysinu upregulována [11] . U jiných typů rakoviny, především rakoviny plic , je neprilysin downregulován, a proto není schopen modulovat proliferativní autokrinní signální transdukci v rakovinných buňkách zprostředkovanou sekretovanými peptidovými hormony, jako jsou homology bombesinu [12] .

Bylo zjištěno, že extrakty z některých rostlin (metanolové extrakty z Ceropegia rupicola , Kniphofia sumarae , Plectranthus cf barbatus a vodné extrakty z Pavetta longiflora ) jsou schopny inhibovat enzymatickou aktivitu neprilysinu [13] .

Inhibitory

Inhibitory neprilysinu byly vyvinuty, aby poskytovaly analgetika a antihypertenziva, která zabraňují aktivitě neprilysinu, který štěpí signální peptidy, jako jsou enkefaliny , substance P , endotelin a atriální natriuretický peptid [9] [10] . Jiné byly vyvinuty pro léčbu srdečního selhání [14] .

• Sakubitril/valsartan byl testován proti enalaprilu u pacientů se srdečním selháním [14] .
• Sacubitril, proléčivo , složka kombinace sakubitril/valsartan.
• Sakubitrilát (LBQ657), metabolit a aktivní forma sakubitrilu.
• RB-101, inhibitor enkefalinázy, se používá pouze pro výzkumné účely.
• UK-414,495
• Omapatrilát, duální inhibitor neprilysinu a angiotensin-konvertujícího enzymu . Může způsobit angioedém . Byly také vyvinuty další duální inhibitory [15] .
• Ecadotril.
• Candoxytril.

Poznámky

1. ↑ 1 2 Entrez Gen: Membránová metalo-endopeptidáza . Získáno 26. ledna 2022. Archivováno z originálu dne 26. ledna 2022. (neurčitý)
2. ↑ Galy, Anne; Travis, Marilyn; Cen, Dazhi; Chen, Benjamin (říjen 1995). "Lidské T, B, přirozené zabíječe a dendritické buňky pocházejí ze společné podskupiny progenitorových buněk kostní dřeně." Imunita . 3 (4): 459-73. DOI : 10.1016/1074-7613(95)90175-2 . PMID  7584137 .
3. ↑ Singh C. CD10 . CD Markery . PathologyOutlines.com, Inc. (25. února 2011). Získáno 26. ledna 2022. Archivováno z originálu dne 19. října 2021. (neurčitý)
4. ↑ Papandreou CN, Nanus DM (leden 2010). "Je metylace klíčem ke ztrátě CD10?". J. Pediatr. Hematol. oncol . 32 (1): 2-3. DOI : 10.1097/MPH.0b013e3181c74aca . PMID20051779  . _
5. ↑ Madani R, Poirier R, Wolfer DP, Welzl H, Groscurth P, Lipp HP, Lu B, El Mouedden M, Mercken M, Nitsch RM, Mohajeri MH (prosinec 2006). "Nedostatek neprilysinu stačí k vytvoření depozit podobných myšímu amyloidu v mozku a deficitu chování in vivo." J. Neurosci. Res . 84 (8): 1871-8. DOI : 10.1002/jnr.21074 . PMID  16998901 . S2CID  46527377 .
6. ↑ Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Watanabe K, Sekiguchi M, Hosoki E, Kawashima-Morishima M, Lee HJ, Hama E, Sekine-Aizawa Y, Saido TC (únor 2000). "Identifikace hlavní katabolické dráhy degradující Abeta1-42 v mozkovém parenchymu: potlačení vede k biochemickému a patologickému ukládání." Nat. Med . 6 (2): 143-50. DOI : 10.1038/72237 . PMID  10655101 . S2CID  22431826 .
7. ↑ Iwata N, Higuchi M, Saido TC (listopad 2005). „Metabolismus amyloid-beta peptidu a Alzheimerova choroba“. Pharmacol. Ther . 108 (2): 129-48. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2005.03.010 . PMID  16112736 .
8. ↑ Wang DS, Iwata N, Hama E, Saido TC, Dickson DW (říjen 2003). „Oxidovaný neprilysin v mozku stárnutí a Alzheimerovy choroby“. Biochem. Biophys. Res. komunální . 310 (1): 236-41. DOI : 10.1016/j.bbrc.2003.09.003 . PMID  14511676 .
9. ↑ 1 2 Sahli S, Stump B, Welti T, Schweizer WB, Diederich R, Blum-Kaelin D, Aebi JD, Böhm HJ (duben 2005). "Nová třída inhibitorů pro metaloproteázu Neprilysin založená na centrálním imidazolovém lešení." Helvetica Chimica Acta . 88 (4): 707-730. DOI : 10.1002/hlca.200590050 .
10. ↑ 1 2 Oefner C, Roques BP, Fournie-Zaluski MC, Dale GE (únor 2004). „Strukturální analýza neprilysinu s různými specifickými a silnými inhibitory“. Acta Crystallogr. D. _ 60 (Pt 2): 392-6. DOI : 10.1107/S0907444903027410 . PMID  14747736 .
11. ↑ Velazquez EF, Yancovitz M, Pavlick A, Berman R, Shapiro R, Bogunovic D, O'Neill D, Yu YL, Spira J, Christos PJ, Zhou XK, Mazumdar M, Nanus DM, Liebes L, Bhardwaj N, Polsky D , Osman I (2007). „Klinický význam neutrální endopeptidázy (NEP/CD10) u melanomu“ . J Transl Med . 5 (1): 2. doi : 10.1186/ 1479-5876-5-2 . PMC 1770905 . PMID 17207277 .  
12. ↑ Cohen AJ, Bunn PA, Franklin W, Magill-Solc C, Hartmann C, Helfrich B, Gilman L, Folkvord J, Helm K, Miller YE (únor 1996). „Neutrální endopeptidáza: variabilní exprese v lidských plicích, inaktivace u rakoviny plic a modulace toku vápníku indukovaného peptidy“ . Cancer Res . 56 (4): 831-9. PMID  8631021 . Archivováno z originálu 2013-02-23 . Získáno 27.01.2022 . Použitý zastaralý parametr |deadlink=( nápověda )
13. ↑ Alasbahi R, Melzig M.F. (leden 2008). „Prověřování některých jemenských léčivých rostlin na inhibiční aktivitu proti peptidázám“. Pharmazie . 63 (1): 86-8. DOI : 10.1055/s-2008-1047849 . PMID  18271311 .
14. ↑ 1 2 McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR (září 2014). „Inhibice angiotensin-neprilysin versus enalapril u srdečního selhání“ . New England Journal of Medicine . 371 (11): 993-1004. DOI : 10.1056/NEJMoa1409077 . HDL : 10993/27659 . PMID  25176015 .
15. ↑ Venugopal J (2003). „Farmakologická modulace natriuretického peptidového systému“. Znalecký posudek k terapeutickým patentům . 13 (9): 1389-1409. DOI : 10.1517/13543776.13.9.1389 . S2CID  85007768 .

Odkazy

• Molekulární biologie regulace krevního tlaku a farmakologické cíle pro hemodynamickou kontrolu: 3. Humorální regulace tonu hladkého svalstva cév a BCC: 3.11. Neprilyzin . VolgGMU. Získáno 26. ledna 2022. Archivováno z originálu dne 26. ledna 2022. (Ruština)