Akutní lymfoblastická leukémie

Akutní lymfoblastická leukémie  je maligní onemocnění hematopoetického systému charakterizované nekontrolovanou proliferací nezralých lymfoidních buněk ( lymfoblastů ). Akutní lymfoblastická leukémie je nejčastějším maligním onemocněním v dětství a dospívání [1] . Vrchol výskytu nastává ve věku od 1 do 6 let. Častěji jsou postiženi chlapci [2] . K onemocnění dochází při poškození kostní dřeně , lymfatických uzlin , sleziny , brzlíku a dalších orgánů. Poškození centrálního nervového systému je častější u relapsů po chemoterapii .

Klasifikace akutních lymfoblastických leukémií (ALL) (WHO, 1999)

• Pre-pre-B-ALL
• Pre-B-ALL
• MÍČ
• VYSOKÝ

Epidemiologie

Podíl B-lymfocytární lymfoblastické leukémie tvoří přibližně 80-85 % všech případů ALL, podíl T-lymfocytů - 15-20 % [3] . Vrchol výskytu B-buněčné ALL nastává asi ve třech letech věku, což se časově shoduje s maximální aktivitou produkce B-buněk v kostní dřeni [1] . Druhý, nižší, vrcholný výskyt připadá na věk nad 60 let [2] . Kritické období u ALL T-buněk je kolem 15 let, přibližně ve stejnou dobu, kdy brzlík dosáhne své maximální velikosti. Z neznámých důvodů jsou muži náchylnější k akutní lymfoblastické leukémii než ženy, přičemž T-buněčná ALL má poměr incidence přibližně 2:1 [1] [2] . Šance na rozvoj ALL u osoby mladší 15 let je 1:2000 [4] .

Etiopatogeneze

Přesné příčiny ALL nejsou známy. Předpokládá se, že stejně jako u jiných zhoubných onemocnění se onemocnění rozvíjí v důsledku nepříznivé kombinace vlivů prostředí, dědičné dispozice a náhody. Studium etiologie ALL je komplikováno rozmanitostí podtypů onemocnění, z nichž každý může mít své vlastní příčiny [4] .

Vznik maligního klonu

Předpokládá se, že v případě dětské B-ALL se v těle dítěte během vývoje plodu vyskytuje preleukemický klon . U B-ALL spojené s mutací v genu MLL se zdá, že malignita B-buněk je dokončena před narozením. To potvrzuje i fakt, že pokud se vyskytuje u jednoho z jednovaječných dvojčat se společnou nebo monochoriální placentou , pak se vyskytuje i u druhého s téměř 100% pravděpodobností a projevuje se krátce po narození. Vrchol výskytu B-ALL s jinými cytogenetickými charakteristikami nastává v pozdějším věku — 2–5 let. Tyto typy leukémie se u obou dvojčat vyvinou pouze v 10–15 % případů. To může naznačovat, že ačkoli pre-leukemický klon vzniká během vývoje plodu, k jeho konečné transformaci jsou zapotřebí další události [4] .

Možné příčiny a rizikové faktory

Možné příčiny VŠECH jsou zvažovány [4] :

• Ionizující  záření - Ionizující záření bylo identifikováno jako příčina ALL a dalších typů leukémie ve studiích následků atomových bomb v Japonsku . Zvýšený výskyt ALL byl zjištěn u lidí, kteří pracovali s radiografickým zařízením před zavedením současné úrovně bezpečnosti. Lidé, kteří podstoupili radioterapii , mají zvýšené riziko vzniku tzv. sekundárních leukémií, včetně ALL. Rentgenová pelvimetrie v těhotenství mírně zvyšuje riziko vzniku ALL u dítěte, přičemž riziko stoupá úměrně s počtem výkonů. Někteří výzkumníci naznačují, že přírodní záření a kosmické záření mohou být příčinami ALL, ale tento názor je kontroverzní [4] [5] ;
• infekce  – původce dětské ALL nebyl dosud objeven. Existuje několik hypotéz na toto téma, ale shodují se v tom, že rozvoj leukémie je výsledkem abnormální imunitní reakce na přítomnost infekčního agens. Podle Kinlanovy hypotézy je příčinou dětské ALL neznámý patogen, pravděpodobně virus , vůči kterému si většina dětí vyvine přirozenou imunitu , ale u malé části zvláště citlivých dětí tento patogen způsobuje leukémii [6] . Podle Greavesovy hypotézy mohou být příčinou dětské ALL různé nespecifické patogeny (například chřipkové viry ), které způsobují spontánní mutace v B-buňkách dětí, které měly v prvním nebo druhém roce malý kontakt s patogeny. života (například ti, kteří nenavštěvovali mateřskou školu) [4] [6] [7] ;
• genetická predispozice – mutace způsobující ALL s vysokou penetrancí nebyly dosud objeveny. Rozsáhlé studie nemocného genomu však odhalily, že některé alelické varianty genů IKZF1 , ARID5B , CEBPE a CDKN2A jsou spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje ALL. Takové alely mají aditivní účinek. Produkty těchto genů se podílejí na diferenciaci a proliferaci krevních buněk. Také riziko rozvoje ALL je prudce zvýšené u pacientů s Downovým syndromem  – asi 40krát u dětí mladších čtyř let [4] .

Morfologie

Ve vzorcích kostní dřeně a periferní krve, barvených podle Romanovského-Wrighta , byly nalezeny lymfoblasty dvou morfologických typů: L1 a L2 podle francouzsko-americko-britské klasifikace[8] . Lymfoblasty typu L1 se vyznačují malou velikostí, vysokým poměrem jaderných a cytoplazmatických objemů a nenápadnými jadérky . Lymfoblasty typu L2 jsou větší, s výraznou cytoplazmou a jadérky. Někdy se vyskytují i ​​neobvyklé formy lymfoblastů [9] .

Imunofenotypizace

Imunofenotypizace lymfoblastů má v diagnostice ALL velký význam, protože umožňuje učinit závěr o prognóze a nejvhodnějším léčebném režimu. Podle toho, které proteinové markery jsou syntetizovány B-lymfoblasty, se dělí na časné pro-B-, pozdní pro-B- a pre-B-lymfoblasty, což odpovídá stádiu diferenciace normálních B lymfocytů . Časné pro-B buňky exprimují CD19 , CD34 a cytoplazmatický CD22 a mohou také obsahovat terminální deoxynukleotidyltransferázu. Pozdní pro-B buňky jsou charakterizovány přítomností terminální deoxynukleotidyltransferázy, CD10 , CD79a a v některých případech CD20 a povrchového CD22. Charakteristickým rysem pre-B buněk je přítomnost těžkých řetězců imunoglobulinů třídy μ v cytoplazmě. Membránové formy imunoglobulinů, až na vzácné výjimky, nejsou charakteristické pro B-buněčnou ALL. V některých případech mohou lymfoblasty exprimovat atypické markery pro B buňky, jako je CD13 , CD15 a CD33 , a to je obvykle spojeno s chromozomálními přestavbami t(9;22) at(4;11) [9] .

Akutní T-buněčné lymfoblastické leukémie se dělí do 5 imunofenotypů: pro-T-, pre-T-, kortikální T-, zralá αβ nebo γδ T-buněčná ALL. Buňky všech pěti imunofenotypů exprimují cytoplazmatický CD3 . Pro-T-lymfoblasty se liší přítomností CD7 , pre-T-lymfoblasty -CD2 a/nebo CD5 . Kortikální T buňky, na rozdíl od všech ostatních, syntetizují CD1a . ALL zralých T-buněk je klasifikována podle toho, kterou variantu receptoru T-buněk nesou na své membráně [10] .

Genetické vlastnosti

Charakteristické genetické abnormality se nacházejí asi v 80 % případů dětské B-buněčné lymfoblastické leukémie a v 60–70 % případů u dospělých [9] . Tyto anomálie jsou detekovány metafázovou chromozomovou analýzou , FISH a PCR . Identifikace typických mutací je důležitá z diagnostického hlediska, protože umožňuje zvolit optimální léčebný režim a stanovit prognózu. Znalost mutací může být navíc užitečná při sledování účinnosti léčby identifikací minimální reziduální choroby .

Charakteristické kvantitativní chromozomální mutace u B-ALL jsou hyperdiploidie na více než pěti chromozomech (nejčastěji X , 4 , 6 , 10 , 14 , 17 , 18 a 21 ) a hypodiploidie s celkovým počtem chromozomů menším než čtyřicet čtyři [4] . Následující běžné chromozomální přeuspořádání se také nacházejí u B-ALL:

• t(9;22)(q34;q11.2), Philadelphia chromozom ( Ph ) - reciproční translokace mezi chromozomy 9 a 22 . V důsledku této translokace se 5'-koncová část genu BCR a 3'-koncová část genu ABL1 spojí za vzniku mutantního genu BCR-ABL1. Jeho produktem je konstitutivně aktivní tyrozinkináza BCR-ABL1 , která má onkogenní účinek [11] . Tato cytogenetická anomálie se vyskytuje přibližně u 3 % dětských případů V-ALL a u 20–50 % dospělých případů V-ALL [12] . Tento typ ALL se vyznačuje agresivním průběhem, s vysokou pravděpodobností výskytu ložisek onemocnění v centrálním nervovém systému [13] . Před klinickým použitím inhibitorů tyrosinkinázy , jako je imatinib , dasatinib a nilotinib, prognóza pro pacienty s touto mutací byla nepříznivá. Dnes se díky používání těchto léků šance pacientů na dosažení kompletní remise výrazně zlepšily [13] [14] .
• t(12;21)(p13;q22), tato translokace vede ke vzniku fúzního genu ETV6-RUNX1 (TEL-AML1). Tato mutace je často kryptická, a proto je obvykle detekována pomocí FISH a PCR. Tato chromozomální porucha se vyskytuje přibližně u 25 % případů dětské V-ALL, ale u dospělých je vzácná [15] . Prognóza je příznivá [9] .
• t (1; 19) (q23; p13) / der (19) t (1; 19) - vyvážená (reciproční, bez ztráty genetického materiálu) nebo nevyvážená (se ztrátou genetického materiálu) translokace, charakteristická pro přibližně 5 % případy dětské B-ALL, je u dospělých méně častý (1–2 %) [16] . V důsledku této translokace vzniká chimérický onkogen E2A- PBX1 ( TCF3-PBX1 ), jehož produktem je transkripční faktor s abnormální aktivitou [17] . Ve více než 90 % případů odpovídá imunofenotyp pre-B buňkám ( cyt Igμ + , surf Igμ - ) [18] . Dříve byla prognóza nepříznivá, ale s příchodem moderních léčebných protokolů se zlepšila. Někteří vědci však stále považují pacienty s touto translokací za vysoce rizikové a doporučují intenzivnější léčbu [17] .

Předpověď

Prognóza u dětí je mnohem lepší než u dospělých. Pětileté přežití u B-ALL je 90 % a 30–40 % [19] [20] [21] . Nejhorší prognóza pro T-lymfoblastickou leukémii.

Léčba

• Monoklonální protilátky : blinatumomab .
• Konjugáty : inotuzumab ozogamicin .
• Genová terapie : tisagenlecleusel .
• Další léky: asparagináza .

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 H. Franklin Bunn, Jon C. Aster. Kapitola 21: Akutní leukémie // Patofyziologie krevních poruch . - The McGraw-Hill Companies, Inc., 2011. - S.  244-259 . — ISBN 9780071713788 .
2. ↑ 1 2 3 Dores GM, Devesa SS, Curtis RE, Linet MS, Morton LM Výskyt akutní leukémie a přežití pacientů u dětí a dospělých ve Spojených státech, 2001-2007 // Krev. - T. 119 , č.p. 1 . - S. 34-43 . - doi : 10.1182/krev-2011-04-347872 . — PMID 22086414 .
3. ↑ Graux C. Biologie akutní lymfoblastické leukémie (ALL): klinický a terapeutický význam. - 2011. - T. 44 , č. 2 . - S. 183-189 . — PMID 21354375 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Inaba H., Greaves M., Mullighan CG Akutní lymfoblastická leukémie // Lancet. - 2013. - T. 381 , č.p. 9881 . - S. 1943-55 . - doi : 10.1016/S0140-6736(12)62187-4 . — PMID 23523389 .
5. ↑ Greaves MF Etiologie akutní leukémie // Lancet. - 1997. - T. 349 , no. 9048 . - S. 344-9 . — PMID 9024390 .
6. ↑ 1 2 Kinlen LJ Epidemiologické důkazy pro infekční základ u dětské leukémie  // Br J Cancer. - 1995. - T. 71 , no. 1 . - S. 1-5 . — PMID 7819022 .
7. ↑ Urayama KY, Buffler PA, Gallagher ER, Ayoob JM, Ma X. Metaanalýza souvislosti mezi návštěvou denní péče a dětskou akutní lymfoblastickou leukémií  // Int J Epidemiol. června;():. doi:. - 2010. - T. 39 , no. 3 . - S. 718-32 . - doi : 10.1093/ije/dyp378 . — PMID 20110276 .
8. ↑ Bennett JM, Catovsky D., Daniel MT, Flandrin G., Galton DA, Gralnick HR, Sultan C. Návrhy klasifikace akutních leukémií. Francouzsko-americko-britská (FAB) kooperativní skupina // Br J Haematol .. - 1976. - V. 33 , no. 4 . - S. 451-458 . — PMID 188440 .
9. ↑ 1 2 3 4 Zhou Y., You MJ, Young KH, Lin P., Lu G., Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE Pokroky v molekulární patobiologii B-lymfoblastické leukémie // Hum Pathol.. - 2012. - T. 43 , č.p. 9 . - S. 1347-1362 . — PMID 22575265 .
10. ↑ Kraszewska MD, Dawidowska M., Szczepański T., Witt M. T-buněčná akutní lymfoblastická leukémie: recentní nálezy molekulární biologie // Br J Haematol.. - 2012. - Vol. 156 , no. 3 . - S. 303-315 . — PMID 22145858 .
11. ↑ Huettner CS, Zhang P., Van Etten RA, Tenen DG Reverzibilita akutní B-buněčné leukémie vyvolané BCR-ABL1 // Nat Genet.. - 2000. - T. 24 , no. 1 . - S. 57-60 . — PMID 10615128 .
12. ↑ Ribera JM Optimální přístup k léčbě pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií s pozitivním chromozomem Philadelphia: jak nejlépe využít všechny dostupné nástroje  // Leuk Lymphoma. - 2012. - PMID 22762547 .
13. ↑ 1 2 Ravandi F. Management akutní lymfoblastické leukémie s pozitivním Philadelphia chromozom: role inhibitorů tyrosinkinázy // Clin Lymphoma Myeloma Leuk.. - 2011. - Vol. 11 , no. 2 . - S. 198-203 . - doi : 10.1016/j.clml.2011.03.002 . — PMID 21575924 .
14. ↑ Použití inhibitoru tyrosinkinázy Hunger SP u pediatrické akutní lymfoblastické anémie s pozitivním chromozomem Philadelphia  // Hematology Am Soc Hematol Educ Program .. - 2011. - T. 2011 , no. 1 . - S. 361-5 . - doi : 10.1182/asheducation-2011.1.361 . — PMID 22160058 .
15. ↑ Stams WA, den Boer ML, Beverloo HB, Meijerink JP, van Wering ER, Janka-Schaub GE, Pieters R. Hladiny exprese TEL, AML1 a fúzních produktů TEL-AML1 a AML1-TEL versus citlivost na léky a klinické výsledky v t (12; 21) -pozitivní dětská akutní lymfoblastická leukémie  // Clin Cancer Res .. - 2005. - T. 11 , no. 8 . - S. 2974-2980 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-1829 . — PMID 15837750 .
16. ↑ Bicocca VT, Chang BH, Karabi Masouleh B., Muschen M., Loriaux MM, Druker BJ, Tyner JW Přeslech mezi ROR1 a Pre-B buněčným receptorem podporuje přežití t(1;19) Akutní lymfoblastická leukémie // Cancer Cell . - 2012. - T. 22 , no. 5 . - S. 656-667 . - doi : 10.1016/j.ccr.2012.08.027 . — PMID 23153538 .
17. ↑ 1 2 Andersen MK, Autio K., Barbany G., Borgström G., Cavelier L., Golovleva I., Heim S., Heinonen K., Hovland R., Johannsson JH, Johansson B., Kjeldsen E., Nordgren A., Palmqvist L., Forestier E. Pediatrická B-buněčná prekurzorová akutní lymfoblastická leukémie s t(1;19)(q23;p13): klinické a cytogenetické charakteristiky 47 případů ze severských zemí léčených podle protokolů NOPHO // Br J Haematol .. - 2011. - T. 155 , no. 2 . - S. 235-243 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2011.08824.x . — PMID 21902680 .
18. ↑ Hunger SP Chromozomální translokace zahrnující gen E2A u akutní lymfoblastické leukémie: klinické rysy a molekulární patogeneze // Krev. - 1996. - T. 87 , no. 4 . - S. 1211-1224 . — PMID 8608207 .
19. ↑ Použití pediatrických protokolů pro léčbu akutní lymfoblastické leukémie u dospělých Archivováno 3. února 2014 na Wayback Machine  - Zdrav.ru
20. ↑ Neri LM, Cani A., Martelli AM, Simioni C., Junghanss C., Tabellini G., Ricci F., Tazzari PL, Pagliaro P., McCubrey JA, Capitani S. Targeting the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in B-prekurzor akutní lymfoblastické leukémie a její terapeutický potenciál // Leukémie. - 2013. - Vydání. 29. července . - doi : 10.1038/leu.2013.226 . — PMID 23892718 .
21. ↑ Paul S. , Kantarjian H. , Jabbour EJ Dospělá akutní lymfoblastická leukémie.  (anglicky)  // Sborník Mayo Clinic. - 2016. - Sv. 91, č.p. 11 . - S. 1645-1666. - doi : 10.1016/j.mayocp.2016.09.010 . — PMID 27814839 .

Literatura

• Patologická anatomie. Přednáškový kurz. Ed. V. V. Serova, M. A. Paltseva. — M.: Medicína, 1998
• Shulutko B. I. , Makarenko S. V. Standardy pro diagnostiku a léčbu interních onemocnění. 3. vyd. Petrohrad: "Elbi-SPB", 2005

Viz také

• Hemoblastózy
• Leukémie
• Akutní leukémie

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)
V bibliografických katalozích	J9U : 987007541171305171 LCCN : sh85079143