KLRK1

Integrální membránový protein NKG2-D typu II (NKG2-D typ II integrální membránový protein; CD314) je transmembránový protein z rodiny CD94/NKG2 receptorů lektinu typu C [1] , produkt lidského genu KLRK1 lokalizovaného NK genový komplex na 6. chromozomu u myší [2] a na chromozomu 12 u lidí [3] . U lidí je protein exprimován na přirozených zabíječských buňkách , γδ-T lymfocytech a CD8 + αβ T buňkách a aktivovaných makrofázích [4] . NKG2D je receptor pro autoindukované antigenní proteiny rodin MIC a RAET1/ULBP , které se objevují na povrchu stresovaných buněk, maligních buněk a infikovaných buněk [5] .

Struktura

U lidí je receptorový komplex NKG2D hexamerní strukturou. NKG2D sám tvoří homodimer, jehož ektodomény slouží k navázání ligandu [6] . Každý monomer NKG2D je spojen s proteinem adaptorového signálního dimeru DAP10 prostřednictvím elektrostatických interakcí mezi kladně nabitým argininovým zbytkem na receptoru a záporně nabitými zbytky kyseliny asparagové transmembránového fragmentu adaptorového proteinu [7] . Po navázání ligandu přenáší adaptorový protein DAP10 signál rekrutováním podjednotky p85 PI3K a komplexu Grb2 - Vav1 , které spouštějí další přenos signálu [8] .

U myší vede alternativní sestřih ke dvěma izoformám NKG2D : dlouhé NKG2D-L a krátké NKG2D-S . Dlouhá izoforma NKG2D-L, podobně jako lidský protein, váže DAP10 a krátká izoforma váže dva adaptorové proteiny DAP10 a DAP12 . [9] . Současně DAP10 rekrutuje podjednotku p85 PI3K a komplex Grb2 - Vav1 [8] , zatímco DAP12 , který má aktivační motiv ITAM , aktivuje signální dráhy tyrosainkinázy Syk a Zap70 [10] .

Ligandy NKG2D

Ligandy NKG2D jsou samoindukující proteiny, které zcela chybí nebo jsou přítomny v extrémně nízkých hladinách na povrchu normálních buněk, ale jsou exprimovány na povrchu infikovaných, transformovaných, senilních a stresovaných buněk. Jejich expresi lze regulovat na různých úrovních několika stresovými signálními drahami [11] . Jedním z nejdůležitějších z těchto mechanismů je reakce na poškozenou DNA. Genotoxický stres, zpoždění replikace DNA, špatně regulovaná buněčná proliferace v onkogenezi , virová replikace nebo některé virové produkty aktivují ATM a ATR kinázy . Tyto kinázy upregulují reakci na poškození DNA, která se podílí na upregulaci exprese ligandů NKG2D. Odpověď na poškození DNA tedy reguluje vrozenou imunitní odpověď na přítomnost potenciálně škodlivých buněk [12] .

Všechny ligandy NKG2D jsou homologní molekuly MHC I. třídy a patří do dvou rodin: MIC a RAET1/ULBP .

Ligandy rodiny MIC

Geny rodiny MIC se nacházejí v hlavním histokompatibilním komplexu (MHC) a zahrnují 8 členů ( MICA až MICG ), z nichž pouze MICA a MICB tvoří funkční transkripty. Proteiny této rodiny jsou přítomny pouze u lidí a chybí u myší [13] .

Ligandy rodiny RAET1/ULBP

Mezi známými členy lidské genové rodiny RAET1/ULBP 6 genů kóduje funkční proteiny: RAET1E/ULBP4 , RAET1G/ULBP5 , RAET1H/ULBP2 , RAET1/ULBP1 , RAET1L/ULBP6 , RAET1N/ULBP3 . U myší jsou ortology rodiny RAET1/ULBP rozděleny do 3 podrodin: Rae-1 , H60 a MULT-1 [13] .

Funkce

NKG2D je hlavním rozpoznávacím receptorem zodpovědným za detekci a eliminaci transformovaných a infikovaných buněk, protože ligandy tohoto receptoru jsou indukovány v důsledku infekce nebo genomického stresu, jako je onkogeneze [14] . V přirozených zabíječských buňkách slouží NKG2D jako aktivační receptor, který je sám schopen vyvolat cytotoxickou odpověď imunitních buněk. Na povrchu CD8 + T buněk poskytuje receptor NKG2D kostimulační signál, který buňky aktivuje [15] .

Role ve virové infekci

Viry jsou intracelulární patogeny a mohou indukovat expresi stresových ligandů NKG2D . Vzhledem k tomu, že NKG2D  je důležitým imunitním faktorem v antivirové kontrole, vyvíjí se u posledně jmenovaných adaptivních mechanismů, jak se mu vyhnout [16] . Cytomegalovirus tedy obsahuje proteinový gen UL16 , který váže ligandy NKG2D ULBP1 , ULBP2 (odtud název posledně jmenovaného) a MICB a zabraňuje tak výskytu těchto ligandů na povrchu infikované buňky [17] .

Role v řízení onkogeneze

Protože rakovinné buňky jsou ve stresu, exprimují ligandy NKG2D , což je činí náchylnými k lýze přirozenými zabíječskými buňkami. Proliferovat se tak mohou pouze rakovinné buňky, které jsou schopny uniknout [16] [18] .

Role při čištění senescentních buněk

Během buněčného stárnutí , v důsledku reakce na poškození DNA, buňky exprimují NKG2D ligandy , což přispívá k jejich lýze zprostředkované přirozenými zabijáky v důsledku granulární exocytózy [19] [20] .

Poznámky

1. ↑ Houchins JP, Yabe T., McSherry C., Bach FH Analýza sekvence DNA NKG2, rodiny příbuzných cDNA klonů kódujících integrální membránové proteiny typu II na lidských přirozených zabíječských buňkách  // The  Journal of Experimental Medicine : deník. — Rockefeller University Press, 1991. - Duben ( roč. 173 , č. 4 ). - S. 1017-1020 . - doi : 10.1084/jem.173.4.1017 . — PMID 2007850 .
2. ↑ Brown MG, Fulmek S., Matsumoto K., Cho R., Lyons PA, Levy ER, Scalzo AA, Yokoyama MW 2-Mb YAC kontig a fyzická mapa přirozeného genového komplexu zabijáka na myším chromozomu  6  // Genomika  : časopis. - 1997. - Sv. 42 , č. 1 . - str. 16-25 . doi : 10.1006 / geno.1997.4721 . — PMID 9177771 .
3. ↑ Yabe T., McSherry C., Bach FH, Fisch P., Schall RP, Sondel PM, Houchins JP Multigenová rodina na lidském chromozomu 12 kóduje přirozené lektiny zabijáckých buněk  //  Immunogenetika : časopis. - 1993. - Sv. 37 , č. 6 . - S. 455-460 . - doi : 10.1007/BF00222470 . — PMID 8436421 .
4. ↑ Bauer S., Groh V., Wu J., Steinle A., Phillips JH, Lanier LL, Spies T. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA  //  Science : journal. - 1999. - Červenec ( roč. 285 , č. 5428 ). - str. 727-729 . - doi : 10.1126/science.285.5428.727 . — PMID 10426993 .
5. ↑ Raulet DH Role imunoreceptoru NKG2D a jeho ligandů   // Recenze přírody . Imunologie  : časopis. - Nature Publishing Group , 2003. - říjen ( ročník 3 , č. 10 ). - str. 781-790 . - doi : 10.1038/nri1199 . — PMID 14523385 .
6. ↑ Li P., Morris DL, Willcox BE, Steinle A., Spies T., Strong RK Komplexní struktura aktivačního imunoreceptoru NKG2D a jeho ligandu MHC třídy I podobného MHC  // Nature Immunology  : časopis  . - 2001. - Květen ( vol. 2 , č. 5 ). - S. 443-451 . - doi : 10.1038/87757 . — PMID 11323699 .
7. ↑ Garrity D., Call ME, Feng J., Wucherpfennig KW Aktivující receptor NKG2D se v membráně sestavuje se dvěma signalizačními dimery do hexamerní struktury   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2005. - Květen ( roč. 102 , č. 21 ). - str. 7641-7646 . - doi : 10.1073/pnas.0502439102 . — PMID 15894612 .
8. ↑ 1 2 Upshaw JL, Arneson LN, Schoon RA, Dick CJ, Billadeau DD, Leibson PJ Signalizace zprostředkovaná  NKG2D vyžaduje meziprodukt Grb2-Vav1 vázaný na DAP10 a fosfatidylinositol-3-kinázu v lidských přirozených zabíječských buňkách  // Nature Immunology  : . - 2006. - Květen ( díl 7 , č. 5 ). - str. 524-532 . doi : 10.1038 / ni1325 . — PMID 16582911 .
9. ↑ Diefenbach A., Tomasello E., Lucas M., Jamieson AM, Hsia JK, Vivier E., Raulet DH Selektivní asociace se signálními proteiny určují stimulační versus kostimulační aktivitu NKG2D  // Nature Immunology  : journal  . - 2002. - prosinec ( vol. 3 , č. 12 ). - S. 1142-1149 . doi : 10.1038 / ni858 . — PMID 12426565 .
10. ↑ Gilfillan S., Ho EL, Cella M., Yokoyama WM, Colonna M. NKG2D rekrutuje dva odlišné adaptéry pro spouštění aktivace a kostimulace NK buněk  // Nature Immunology  : journal  . - 2002. - prosinec ( vol. 3 , č. 12 ). - S. 1150-1155 . doi : 10.1038 / ni857 . — PMID 12426564 .
11. ↑ Raulet DH, Gasser S., Gowen BG, Deng W., Jung H. Regulace ligandů pro NKG2D aktivační receptor  // Annual Review of Immunology  : journal  . - 2013. - 1. ledna ( roč. 31 , č. 1 ). - str. 413-441 . - doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-095951 . — PMID 23298206 .
12. ↑ Gasser S., Orsulic S., Brown EJ, Raulet DH Dráha poškození DNA reguluje vrozené ligandy imunitního systému receptoru NKG2D  //  Nature: journal. - 2005. - Srpen ( roč. 436 , č. 7054 ). - S. 1186-1190 . - doi : 10.1038/nature03884 . — PMID 15995699 .
13. ↑ 1 2 Carapito R., Bahram S. Genetika, genomika a evoluční biologie ligandů NKG2D  (anglicky)  // Immunological Reviews : journal. - 2015. - září ( roč. 267 , č. 1 ). - S. 88-116 . - doi : 10.1111/imr.12328 . — PMID 26284473 .
14. ↑ González S., López-Soto A., Suarez-Alvarez B., López-Vázquez A., López-Larrea C. Ligandy NKG2D: klíčové cíle imunitní odpovědi   // Trends in Immunology : deník. - Cell Press , 2008. - Srpen ( vol. 29 , č. 8 ). - str. 397-403 . - doi : 10.1016/j.it.2008.04.007 . — PMID 18602338 .
15. ↑ Jamieson AM, Diefenbach A., McMahon CW, Xiong N., Carlyle JR, Raulet DH Role imunoreceptoru NKG2D v aktivaci imunitních buněk a přirozeném zabíjení  //  Immunity: journal. - Cell Press , 2002. - Červenec ( vol. 17 , č. 1 ). - S. 19-29 . - doi : 10.1016/S1074-7613(02)00333-3 . — PMID 12150888 .
16. ↑ 1 2 Zafirova B., Wensveen FM, Gulin M., Polić B. Regulace funkce a diferenciace imunitních buněk receptorem NKG2D  // Cellular and Molecular Life Sciences  : journal  . - 2011. - Listopad ( roč. 68 , č. 21 ). - str. 3519-3529 . - doi : 10.1007/s00018-011-0797-0 . — PMID 21898152 .
17. ↑ Welte SA, Sinzger C., Lutz SZ, Singh-Jasuja H., Sampaio KL, Eknigk U., Rammensee HG, Steinle A. Selektivní intracelulární retence virově indukovaných ligandů NKG2D pomocí   glykoproteinu lidského cytomegaloviru UL16 // European Journal of Immunology : deník. - 2003. - Leden ( roč. 33 , č. 1 ). - S. 194-203 . - doi : 10.1002/immu.200390022 . — PMID 12594848 .
18. ↑ Serrano AE, Menares-Castillo E., Garrido-Tapia M., Ribeiro CH, Hernández CJ, Mendoza-Naranjo A., Gatica-Andrades M., Valenzuela-Diaz R., Zúñiga R., López MN, Salazar-Onfray F., Aguillón JC, Molina MC Interleukin 10 snižuje expresi MICA na povrchu melanomových buněk  //  Immunology and Cell Biology : deník. - 2011. - březen ( roč. 89 , č. 3 ). - str. 447-457 . - doi : 10.1038/icb.2010.100 . — PMID 20714339 .
19. ↑ Sagiv, A., Burton, D.G.A., . Moshayev, Z., Vadai, E., Wensveen, F., Ben-Dor, S., Golani, O., Polic, B. a Krizhanovsky, V. (2016). Ligandy NKG2D zprostředkovávají imunosurveillanci senescentních buněk Archivováno 26. dubna 2016 na Wayback Machine Aging
20. ↑ Sagiv A, Biran A, Yon M, Simon J, Lowe SW, Krizhanovsky V. (2013). Exocytóza granulí zprostředkovává imunitní dohled nad senescentními buňkami