PD1

PD1 ( programovaná  buněčná smrt 1 ; CD279) je membránový protein ze superrodiny imunoglobulinů, který hraje roli v buněčné diferenciaci imunitních buněk. [1] U lidí je produktem genu PDCD1 . [2] [1] Má dva ligandy: PD-L1 a PD-L2. PD-1 hraje důležitou roli v downregulaci imunitního systému tím, že brání aktivaci T-lymfocytů, což snižuje autoimunitu a zvyšuje autotoleranci. Inhibiční účinek PD-1 se uskutečňuje prostřednictvím duálního mechanismu stimulace apoptózy (programované buněčné smrti) antigenně specifických T-lymfocytů v lymfatických uzlinách, zatímco apoptóza regulačních (restrikčních) T-lymfocytů naopak je snížena.

Struktura

Protein PD1 je membránový protein skládající se z 268 aminokyselin . Část velké rodiny CD28 / CTLA-4 , která zahrnuje regulátory T-lymfocytů . [3] PD1 obsahuje doménu IgV, transmembránovou oblast a intracelulární doménu. Intracelulární fragment obsahuje dvě fosforylační místa v inhibičním motivu ITIM a v motivu přepínače, která jsou zodpovědná za downregulaci signálu z receptoru T-buněk . [3] [4] Po interakci s ligandem se PD1 váže na fosfatázy SHP-1 a SHP-2 . Protein je exprimován na povrchu T- a B-lymfocytů a makrofágů . [5]

Ligandy

PD-1 má dva ligandy PD-L1 a PD-L2 , členy rodiny proteinů B7. [6] [7] V reakci na působení lipopolysacharidu a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) se zvyšuje exprese ligandu PD-L1 na makrofázích a dendritických buňkách. T- a B-lymfocyty exprimují tento protein jako odpověď na aktivaci receptoru T-buněk a receptoru B-buněk. [6] [8] Kromě toho je PD-L1 exprimován na většině myších rakovinných buněk v reakci na interferon IFN-γ. [9] [10] Exprese PD-L2 byla nalezena na dendritických buňkách a některých rakovinných buněčných liniích. [7]

Poznámky

1. ↑ 1 2 Entrez Gen: PDCD1 programovaná buněčná smrt 1 . (neurčitý)
2. ↑ Shinohara T., Taniwaki M., Ishida Y., Kawaichi M., Honjo T. Struktura a chromozomální lokalizace lidského genu PD-1 (PDCD1  )  // Genomics  : journal. - Academic Press , 1995. - Březen ( roč. 23 , č. 3 ). - str. 704-706 . - doi : 10.1006/geno.1994.1562 . — PMID 7851902 .
3. ↑ 1 2 Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Indukovaná exprese PD-1, nového člena superrodiny imunoglobulinových genů, po programované buněčné smrti  // EMBO  J. : deník. - 1992. - Listopad ( roč. 11 , č. 11 ). - str. 3887-3895 . — PMID 1396582 .
4. ↑ Blank C., Mackensen A. Příspěvek dráhy PD-L1/PD-1 k vyčerpání T-buněk: aktualizace důsledků pro chronické infekce a únik nádoru   // Cancer Immunol . Imunother. : deník. - 2007. - Květen ( roč. 56 , č. 5 ). - str. 739-745 . - doi : 10.1007/s00262-006-0272-1 . — PMID 17195077 .
5. ↑ Agata Y., Kawasaki A., Nishimura H., Ishida Y., Tsubata T., Yagita H., Honjo T. Exprese antigenu PD-1 na povrchu stimulovaných myších T a B   lymfocytů / Int. Immunol. : deník. - 1996. - Květen ( roč. 8 , č. 5 ). - str. 765-772 . - doi : 10.1093/intimm/8.5.765 . — PMID 8671665 .
6. ↑ 1 2 Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y., Bourque K., Chernova T., Nishimura H., Fitz LJ, Malenkovich N., Okazaki T., Byrne MC, Horton HF, Fouser L., Carter L., Ling V., Bowman MR, Carreno BM, Collins M., Wood CR, Honjo T. Zapojení imunoinhibičního receptoru PD-1 novým členem rodiny B7 vede k negativní regulaci aktivace lymfocytů  //  Journal of Experimental Medicine : deník. — Rockefeller University Press, 2000. - říjen ( roč. 192 , č. 7 ). - S. 1027-1034 . - doi : 10.1084/jem.192.7.1027 . — PMID 11015443 .
7. ↑ 1 2 Latchman Y., Wood ČR, Chernova T., Chaudhary D., Borde M., Chernova I., Iwai Y., Long AJ, Brown JA, Nunes R., Greenfield EA, Bourque K., Boussiotis VA, Carter LL, Carreno BM, Malenkovich N., Nishimura H., Okazaki T., Honjo T., Sharpe AH, Freeman GJ PD-L2 je druhý ligand pro PD-1 a inhibuje  aktivaci T buněk  Nat// Immunol.  : deník. - 2001. - březen ( ročník 2 , č. 3 ). - str. 261-268 . - doi : 10.1038/85330 . — PMID 11224527 .
8. ↑ Yamazaki T., Akiba H., Iwai H., Matsuda H., Aoki M., Tanno Y., Shin T., Tsuchiya H., Pardoll DM, Okumura K., Azuma M., Yagita H. Expression of programed smrt 1 ligandů myšími T buňkami a APC  (anglicky)  // J. Immunol. : deník. - 2002. - Listopad ( roč. 169 , č. 10 ). - S. 5538-5545 . - doi : 10.4049/jimmunol.169.10.5538 . — PMID 12421930 .
9. ↑ Iwai Y., Ishida M., Tanaka Y., Okazaki T., Honjo T., Minato N. Zapojení PD-L1 na nádorových buňkách při úniku z imunitního systému hostitele a nádorové imunoterapii blokádou PD-L1  . )  / / Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2002. - září ( roč. 99 , č. 19 ). - S. 12293-12297 . - doi : 10.1073/pnas.192461099 . — PMID 12218188 .
10. ↑ Blank C., Brown I., Peterson AC, Spiotto M., Iwai Y., Honjo T., Gajewski TF PD-L1/B7H-1 inhibuje efektorovou fázi rejekce nádoru transgenním CD8+ T receptorem T buněk (TCR) buňky  (anglicky)  // Cancer Res. : deník. - 2004. - únor ( roč. 64 , č. 3 ). - S. 1140-1145 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3259 . — PMID 14871849 .

Literatura

• Mamalis, A.; Garcha, M.; Jagdeo, J. Targeting the PD-1 pathway: slibná budoucnost pro léčbu melanomu. (anglicky)  // Arch Dermatol Res: journal. - 2014. - březen. - doi : 10.1007/s00403-014-1457-7 . — PMID 24615548 .
• Merelli, B.; Massi, D.; Cattaneo, L.; Mandalà, M. Cílení na osu PD1/PD-L1 u melanomu: biologické zdůvodnění, klinické výzvy a příležitosti. (anglicky)  // Crit Rev Oncol Hematol : journal. - 2014. - Leden ( roč. 89 , č. 1 ). - S. 140-165 . - doi : 10.1016/j.critrevonc.2013.08.002 . — PMID 24029602 .
• Kline, J.; Gajewski, TF. Klinický vývoj mAb k blokování dráhy PD1 jako imunoterapie rakoviny. (anglicky)  // Curr Opin Investig Drugs: journal. - 2010. - prosinec ( roč. 11 , č. 12 ). - S. 1354-1359 . — PMID 21154117 .