| hemangioblast | |
|---|---|
| Textil | spojovací |
| Historie buněčné diferenciace | Zygota → Blastomer → Embryoblast → Epiblast → Primární mezodermální buňka → Prehemangioblast → Hemangioblast |
| Příležitosti pro další diferenciaci | Hemocytoblast • Angioblast |
Hemangioblast je pluripotentní kmenová buňka , která se může diferencovat prostřednictvím stádia hemogenních endoteliálních buněk buď na pluripotentní hematopoetické kmenové buňky, hemocytoblasty nebo endoteliální kmenové buňky krevní cévy , angioblasty . [1] [2] Tak například u myšího embrya je pozorován výskyt prvních „krevních ostrovů“ obsahujících hemangioblasty ve žloutkovém váčku počínaje 7. dnem embryonálního vývoje. Právě v těchto "krevních ostrovech" složených z hemangioblastů dochází k primární embryonální hematopoéze a angiogenezi . Z těchto krevních ostrovů se brzy vytvoří krvetvorné buňky a cévy. Hemangioblasty jsou primární embryonální kmenové buňky, které tvoří tyto "krevní ostrovy". K dnešnímu dni byly hemangioblasty identifikovány v lidských , myších a zebřičkách .
Hemangioblasty byly poprvé izolovány z embryonálních buněčných kultur. Poté se ukázalo, že jejich vývoj a diferenciace mohou být řízeny cytokiny , což způsobí, že se diferencují buď podél hematopoetické nebo endoteliální dráhy. Bylo také prokázáno, že tyto časné „preendoteliální/prehematopoetické“ progenitorové buňky naopak pocházejí v embryu z ještě dřívějších progenitorových buněk, takzvaných „ prehemangioblastů “ a z primárního mezodermu , a že exprese CD34 , povrchového antigenu hematopoetických/endoteliálních kmenových buněk, začíná ve stadiu prehemangioblastu, ve stadiu náboru primárních mezodermových buněk do hemangioblastové dráhy vývoje. Později bylo zjištěno, že hemangioblasty jsou přítomny v malých množstvích nejen v embryonálních a fetálních, ale také v postnatálních tkáních, včetně novorozenců , dětí , dospívajících , dospělých a dokonce i starších osob, i když jejich počet s časem klesá.
Hypotézu o existenci hemangioblastů jako zvláštního poddruhu buněk, z nichž se vyvíjejí jak krvetvorné (hematopoetické) buňky, tak buňky cévního endotelu , poprvé navrhl v roce 1900 Wilhelm His Jr. Poprvé byly vážné důvody pro předpoklad existence hemangioblastů jako zvláštního typu buněk, z nichž se vyvíjejí jak červené krvinky , tak cévní buňky, dány pozorováním Florence Sabinové v roce 1917 . Florence Sabinová upozornila na velmi blízkou shodu, jak v prostoru, tak v čase, okamžiku, kdy se ve žloutkovém váčku kuřecího embrya objevily první krevní cévy a červené krvinky . [3] V roce 1932, po potvrzení dřívějších pozorování Florence Sabinové, Murray navrhl pro tyto buňky termín „hemangioblast“. [čtyři]
Hypotéza existence „bipotentní“ progenitorové buňky, která se může stát buď hematopoetickou kmenovou buňkou ( hemocytoblastom ) nebo endoteliální kmenovou buňkou ( angioplastom ), je dále podpořena skutečností, že endoteliální buňky a hematopoetické buňky sdílejí mnoho společných nebo překrývajících se buněčných markerů. včetně FLK1, VEGF, CD34 , SCL , GATA2, RUNX1 a PECAM-1 . Navíc se ukázalo, že narušení syntézy a exprese FLK1 ve vyvíjejícím se embryu vede k vymizení (nemožnosti vývoje) jak hematopoetických buněk, tak vaskulárních endoteliálních buněk. [5]
V roce 1997 laboratoř Kennedyho z Gordona Kellera jako první izolovala a kultivovala ekvivalenty hemangioblastů in vitro . Výzkumník tyto buňky pojmenoval „blastové kolonie tvořící jednotky“ nebo „blastové kolonie tvořící buňky“ (BL-CFU, BL-CFC, BL-CFU, BL-COC). Pomocí agregátů (shluků) diferencujících časných embryonálních kmenových buněk myšího embrya, tzv. „embryoidních tělísek“, byli autoři této studie schopni najít, ukázat na časové ose diferenciace a izolovat v kultuře skupinu buněk se společným vlastnosti, které se objevují bezprostředně před vznikem hematopoetických kmenových buněk. Dále se autorům podařilo prokázat, že za přítomnosti „správné“ sady chemických signálů ( cytokinů ) je určitá podskupina těchto buněk schopna diferencovat do určitých linií krvetvorných buněk. [6] Další skupině autorů ze stejné laboratoře se navíc podařilo prokázat, že s odlišnou sadou externích vstupů se stejné buňky mohou diferencovat na buňky endotelové. [7]
V roce 2004 byla přítomnost hemangioblastů ve vyvíjejícím se myším embryu prokázána in vivo Huberem ze stejné Kellerovy laboratoře. Huberovi se podařilo izolovat tyto buňky a kultivovat je přímo z vyvíjejícího se myšího embrya. Ukázal, že se vyvíjejí ze zadní části primitivního primárního pruhu mezodermu gastrulujícího (tj. dorostlého do stádia gastruly ) embrya. Pomocí metody limitních ředění se autorům této studie podařilo prokázat, že krvetvorné a endoteliální buňky vzniklé v důsledku další diferenciace buněk, které izolovali, měly společný klonální původ (tedy společného předka). To dokazuje, že buňky, které úspěšně izolovali z vyvíjejícího se myšího embrya, jsou skutečně hemangioblasty, tedy velmi hypotetičtí „společní předci“ hematopoetických a endoteliálních buněk. [osm]
V současné době se hromadí stále více údajů o přítomnosti hemangioblastů u dospělých. Současně mohou být hemangioblasty jak rezidenty v kostní dřeni, tak cirkulovat v malém množství v krevním řečišti, kde mohou dát vzniknout jak hematopoetickým buňkám, tak buňkám vaskulárního endotelu. Tyto buňky exprimují jak CD34 , tak CD133. [9] Předpokládá se, že tyto cirkulující hemangioblasty s největší pravděpodobností pocházejí z kostní dřeně a mohou dokonce pocházet z hematopoetických kmenových buněk (tj. z hemocytoblastů ) jakousi „reverzní diferenciací“ nebo „dediferenciací“ (diferenciace v „obráceném směru“. ").
Počet cirkulujících hemangioblastů v krvi spolu s počtem dalších cirkulujících progenitorových buněk (hemocytoblastů a pozdějších) se dramaticky zvyšuje ve fázi zotavení po chemoterapii , stejně jako po stimulaci faktory stimulujícími kolonie. Toho se využívá při transplantaci krvetvorných buněk , při které dárce podstoupí proceduru mobilizace kmenových buněk do periferního oběhu injekcí faktorů stimulujících kolonie a poté proceduru odběru CD34-pozitivních kmenových buněk (a v případě autologní transplantace v pacientů s leukémií a lymfomy , kdy pacient slouží jako dárce pro sebe, předchází zavedení kolonií stimulujících faktorů také speciálně navržená „mobilizační“ chemoterapie, dostatečně vysoká dávka, aby způsobila výraznou mobilizaci kmenových buněk při rekonvalescenci fáze a zároveň zabít co nejvíce maligních buněk, ale zároveň docela šetrně jak v dávkách, tak ve výběru léků, aby nedošlo k masivnímu odumírání nejdříve odebraných kmenových buněk).