Imunologická synapse

Imunologická synapse je kontakt  mezi buňkou prezentující antigen ( cílová buňka ) a lymfocytem , ​​jako je T /B-lymfocyt (T-buňka) nebo přirozený zabiják (NK-buňka). Tento kontakt dostal své jméno podle synapse v nervovém systému , které je strukturálně podobný [1] . Imunologická synapse je tvořena molekulami zapojenými do aktivace T-buněk [2] . Někdy se imunologická synapse nazývá supramolekulární aktivační shluk ( SMAC ) [3] .  

Struktura

Imunologická synapse se skládá ze soustředných prstenců, z nichž každý je složen ze shluků proteinů oddělených od sebe . Má tři zóny:

• c-SMAC (z anglického  central-SMAC ) se skládá z θ izoformy protein kinázy C [4] , CD2 , CD4 , CD8 , CD28 , Lck a Fyn [5] ;
• p-SMAC (z angličtiny  periferní-SMAC ) zahrnuje shluky LFA-1 a talinu [3] ;
• d-SMAC (z angl  . distal-SMAC ) je obohacen o proteiny CD43 a CD45 [6] [7] .

Ukázalo se, že popsaný model soustředných prstenců se nevyskytuje ve všech imunologických synapsích. Například synapse mezi T buňkou a dendritickou buňkou je organizována odlišně [8] [9] .

Funkce

Mezi hlavní funkce imunologické synapse patří regulace aktivace lymfocytů [10] , přenos hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) a fragmentu antigenu z buňky prezentující antigen do lymfocytu [10] a také zajištění řízené sekrece cytokinů . nebo obsah lytických granulí [10] . Ukázalo se, že imunologická synapse a primární cilium mají velmi podobné vzorce organizace aktinového cytoskeletu , navíc v obou případech je centrosom zaměřen na strukturu (imunologická synapse nebo primární cilium) a jejich práce je založena na použití stejných transportních molekul, včetně IFT20 , Rab8, Rab11. Aktivně se studují základy strukturní a funkční homologie imunologické synapse a primárního cilia [11] [12] .

Vzdělávání

Když se vytvoří kontakt mezi buňkou prezentující antigen a buňkou T, LFA-1 z oblasti p-SMAC T buňky a nespecifické adhezní molekuly , jako je ICAM-1 nebo ICAM-2 na buňce prezentující antigen, jsou první, kdo interagovat. Jakmile je navázán kontakt mezi buňkou prezentující antigen a T buňkou, T buňka může začít vyčnívat pseudopodia a používat je k „skenování“ povrchu buňky prezentující antigen při hledání specifického komplexu MHC:antigen [13 ] [14] .

Tvorba vlastní imunologické synapse začíná, když se T buněčný receptor (TCR) naváže na komplex MHC:antigen na povrchu buňky prezentující antigen, načež jsou v T buňce spuštěny aktivační signální dráhy . Pod vlivem těchto signálních drah dochází k polarizaci T-buňky v důsledku přeorientování centrosomu na budoucí imunologickou synapsi. Symetrické toky aktinu spěchají do tvořícího se prstence p-SNAP. Akumulace a polarizace aktinu je usnadněna interakcemi mezi TCR/ CD3 s integriny a malými GTPázami , jako jsou Rac1 a Cdc42 . Tyto interakce aktivují velké multimolekulární komplexy obsahující WAVE (Scar), HSP300, ABL2 , SRA1 , NAP1 a další proteiny, takže začnou interagovat s komplexem Arp2/3 , který přímo stimuluje polymeraci aktinu . Akumulovaný a přeskupený aktin podporuje shlukování T-buněčných receptorů a integrinů. Tvorba imunologické synapse je tedy samonosná mechanismem pozitivní zpětné vazby [1] .

CD4+ ( T-helpers ) a CD8 + T-buňky ( T-killers ) mohou mít určité rozdíly ve vytváření imunologických synapsí. CD8+ T buňky tedy tvoří synapse rychleji, protože jejich účelem je rychle zničit patogenní buňky. Vytvoření imunologické synapse však může trvat celkem až 6 hodin [13] [1] .

Vytvoření synapse CD8+ T buňkami vede k destrukci jejich partnerů v imunologické synapsi v důsledku sekrece cytolytických enzymů . CD8+ T buňky obsahují specifická lytická granula naplněná perforiny , granzymy , lysozomální hydrolázy , jako jsou katepsiny B , D a β-hexosaminidáza, a další cytolytické efektorové proteiny. Po vstupu do cílové buňky v ní tyto proteiny indukují apoptózu [15] . Účinnost zabíjení cílové buňky závisí na síle signálu z TCR. I po slabém nebo krátkodobém signálu z TCR ​​se centrum organizující mikrotubuly (MTOC) polarizuje směrem k imunologické synapsi, ale obsah lytických granulí se neuvolňuje, takže cílová buňka není zničena [16] .

Kromě CD8+ T buněk tvoří NK buňky imunologické synapse s cytolytickými vlastnostmi. Za prvé, CD2 protein na povrchu NK buňky rozpozná sacharidový fragment CD15 na povrchu cílové buňky. Pokud NK buňky inhibičního receptoru rozpoznají svůj antigen na cílové buňce, jsou další kroky v tvorbě imunologické synapse potlačeny [17] . Pokud neexistují žádné inhibiční signály, pak další interakce (například CD96 a CD155 ) mezi NK buňkami a cílovými buňkami přispívají k vytvoření silných vazeb mezi LFA-1 a MAC1 [18] . Po navázání kontaktu mezi dvěma buňkami se lytická granula NK buněk obsahující perforiny, granzymy a další lytické enzymy pohybují po mikrotubulech do centrosomu, který se také přesouvá do imunologické synapse. Dále se obsah granulí uvolní a jako součást vezikul obsahujících proteiny SNARE jsou dopraveny do cílové buňky [19] .

Historie studia

Imunologická synapse v T buňkách byla objevena Abrahamem Kupferem v National Jewish Health Center v Denveru v 90. letech 20. století. Termín „imunologická synapse“ zavedl Michael Dustin, který nové struktury podrobně popsal. Daniel Davis a Jack Strominger popsali imunologické synapse v NK buňkách přibližně ve stejnou dobu [20] .

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 Ortega-Carrion A. , Vicente-Manzanares M. O imunitních synapsích: časoprostorová časová osa.  (anglicky)  // F1000Research. - 2016. - Sv. 5 . — PMID 27092248 .
2. ↑ Jaký význam má imunologická synapse? . Staženo 1. dubna 2020. Archivováno z originálu dne 23. září 2017. (neurčitý)
3. ↑ 1 2 Monks CR , Freiberg BA , Kupfer H. , Sciaky N. , Kupfer A. Trojrozměrná segregace supramolekulárních aktivačních shluků v T buňkách.  (anglicky)  // Nature. - 1998. - 3. září ( roč. 395 , č. 6697 ). - S. 82-86 . - doi : 10.1038/25764 . — PMID 9738502 .
4. ↑ Monks CR , Kupfer H. , Tamir I. , Barlow A. , Kupfer A. Selektivní modulace proteinkinázy C-theta během aktivace T-buněk.  (anglicky)  // Nature. - 1997. - 2. ledna ( roč. 385 , č. 6611 ). - str. 83-86 . - doi : 10.1038/385083a0 . — PMID 8985252 .
5. ↑ Lee KH , Holdorf AD , Dustin ML , Chan AC , Allen PM , Shaw AS T buněčná signalizace receptorů předchází tvorbě imunologické synapse.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2002. - 22. února ( roč. 295 , č. 5559 ). - S. 1539-1542 . - doi : 10.1126/science.1067710 . — PMID 11859198 .
6. ↑ Delon J. , Kaibuchi K. , Germain RN Vyloučení CD43 z imunologické synapse je zprostředkováno fosforylací regulovanou relokací moesinu cytoskeletálního adaptéru.  (anglicky)  // Imunita. - 2001. - Listopad ( roč. 15 , č. 5 ). - S. 691-701 . - doi : 10.1016/s1074-7613(01)00231-x . — PMID 11728332 .
7. ↑ Freiberg BA , Kupfer H. , Maslanik W. , Delli J. , Kappler J. , Zaller DM , Kupfer A. Staging a resetování aktivace T buněk v SMAC.  (anglicky)  // Nature Immunology. - 2002. - říjen ( vol. 3 , č. 10 ). - S. 911-917 . doi : 10.1038 / ni836 . — PMID 12244310 .
8. ↑ Tseng SY , Waite JC , Liu M. , Vardhana S. , Dustin ML Imunologické synapse T buňky-dendritické buňky obsahují TCR-dependentní CD28-CD80 klastry, které rekrutují proteinkinázu C theta.  (anglicky)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2008. - 1. října ( roč. 181 , č. 7 ). - S. 4852-4863 . - doi : 10.4049/jimmunol.181.7.4852 . — PMID 18802089 .
9. ↑ Brossard C. , Feuillet V. , Schmitt A. , Randriamampita C. , Romao M. , Raposo G. , Trautmann A. Multifokální struktura synapse T buňky - dendritické buňky.  (anglicky)  // European Journal Of Immunology. - 2005. - Červen ( roč. 35 , č. 6 ). - S. 1741-1753 . - doi : 10.1002/eji.200425857 . — PMID 15909310 .
10. ↑ 1 2 3 Davis DM , Dustin ML Jaký význam má imunologická synapse?  (anglicky)  // Trends In Immunology. - 2004. - Červen ( roč. 25 , č. 6 ). - str. 323-327 . - doi : 10.1016/j.it.2004.03.007 . — PMID 15145322 .
11. ↑ Finetti F. , Baldari CT Kompartmentalizace signalizace pomocí vezikulárního obchodování: sdílený návrh budovy pro imunitní synapsi a primární řasinku.  (anglicky)  // Immunological Reviews. - 2013. - Leden ( roč. 251 , č. 1 ). - str. 97-112 . - doi : 10.1111/imr.12018 . — PMID 23278743 .
12. ↑ Finetti F. , Paccani SR , Riparbelli MG , Giacomello E. , Perinetti G. , Pazour GJ , Rosenbaum JL , Baldari CT Pro polarizovanou recyklaci komplexu TCR/CD3 do imunitní synapse je nutný intraflagelární transport.  (anglicky)  // Nature Cell Biology. - 2009. - Listopad ( roč. 11 , č. 11 ). - S. 1332-1339 . - doi : 10.1038/ncb1977 . — PMID 19855387 .
13. ↑ 1 2 Xie J. , Tato CM , Davis MM Jak imunitní systém mluví sám se sebou: rozmanitá role synapsí.  (anglicky)  // Immunological Reviews. - 2013. - Leden ( roč. 251 , č. 1 ). - str. 65-79 . - doi : 10.1111/imr.12017 . — PMID 23278741 .
14. ↑ Murphy , Imunobiologie Kennetha M. Janewayové . — Taylor & Francis Group , 2011. — ISBN 9781136665219 . 
15. ↑ Jenkins MR , Griffiths GM Synapse a cytolytický aparát cytotoxických T buněk.  (anglicky)  // Current Opinion In Immunology. - 2010. - Červen ( roč. 22 , č. 3 ). - str. 308-313 . - doi : 10.1016/j.coi.2010.02.008 . — PMID 20226643 .
16. ↑ Jenkins MR , Tsun A. , Stinchcombe JC , Griffiths GM Síla signálu receptoru T buněk řídí polarizaci cytotoxického aparátu k imunologické synapsi.  (anglicky)  // Imunita. - 2009. - 16. října ( roč. 31 , č. 4 ). - S. 621-631 . - doi : 10.1016/j.immuni.2009.08.024 . — PMID 19833087 .
17. ↑ Orange JS Vznik a funkce lytické NK-buněčné imunologické synapse.  (anglicky)  // Nature Reviews. Imunologie. - 2008. - září ( roč. 8 , č. 9 ). - str. 713-725 . - doi : 10.1038/nri2381 . — PMID 19172692 .
18. ↑ Martinet L. , Smyth MJ Vyrovnávání aktivace přirozených zabíječských buněk prostřednictvím párových receptorů.  (anglicky)  // Nature Reviews. Imunologie. - 2015. - Duben ( roč. 15 , č. 4 ). - str. 243-254 . - doi : 10.1038/nri3799 . — PMID 25743219 .
19. ↑ Stow JL , Manderson AP , Murray RZ Imunita proti SNARE: role SNARE v imunitním systému.  (anglicky)  // Nature Reviews. Imunologie. - 2006. - prosinec ( vol. 6 , č. 12 ). - S. 919-929 . - doi : 10.1038/nri1980 . — PMID 17124513 .
20. ↑ Davis DM , Chiu I. , Fassett M. , Cohen GB , Mandelboim O. , Strominger JL Synapse imunitního systému buněk přirozeného zabijáka.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 1999. - 21. prosince ( roč. 96 , č. 26 ). - S. 15062-15067 . - doi : 10.1073/pnas.96.26.15062 . — PMID 10611338 .