Carbopols (Rarely Cross-linked Acrylic Polymers - RAP ) jsou deriváty kyseliny akrylové , ze kterých se za určitých podmínek a za použití určitých metod získávají gely, které se používají ve farmacii jako základy pro měkké lékové formy. V USA a Evropě se karbopoly nazývají karbomery.
Existuje několik typů RAP: Carbopols, Pemulens a Noveons:
Homopolymery Carbopol jsou polymery kyseliny akrylové s allylsacharózou nebo allylpentaerythritolem. Kopolymery Carbopol a pemuleny jsou polymery kyseliny akrylové modifikované dlouhým řetězcem (C10-C30) alkylakrylátů a zesíťované allylpentaerythritolem. Noveons - vápenatá sůl a kyselá forma - polymery kyseliny akrylové s divinylglykolem [1] .Ale nejčastěji, když lidé mluví o RAP, mají na mysli karbopolové homopolymery.
Podle Evropského lékopisu se jedná o polymery kyseliny akrylové zesíťované polyalkylestery cukrů nebo polyalkoholů.
V současné době existuje velké množství různých značek RAP, většina z nich se vyrábí v zahraničí, v Rusku je zavedena výroba polymerů značek Arespol a MARS-06. RAP byly jako první studovány v Rusku KV Alekseevem, který syntetizoval původní polymer SAKAP et al [2] , ale tento polymer se v současnosti nepoužívá. Téměř všechny studie ruského RAP souvisí se studiem vlastností Arespolu, vyvinutým stejným autorem.
Carbopols jako třída byly poprvé popsány v literatuře v roce 1955 . [3] Dnes se hojně používají při výrobě měkkých, tekutých i pevných lékových forem.
Všechny RAP jsou vyrobeny z kyseliny akrylové . Hlavním rozdílem mezi polymery různých jakostí je poměr množství kopolymerů a počtu zesítění. Mírná změna jejich počtu umožňuje získat velké množství různých RAP se specifickými vlastnostmi bez výrazné změny jejich molekulární struktury. Polymery jsou estery homopolymerů akrylové kyseliny zesíťované allylsacharózou, allylpentaerythritolem nebo divinylglykolem. Teoreticky vypočtená molekulová hmotnost těchto polymerů se pohybuje v rozmezí 700 000 až 3-4 miliard, ale neexistují žádné metody pro stanovení skutečné molekulové hmotnosti RAP. Opakující se fragment RAP (viz obr.) má molekulovou hmotnost 72 až 78. RAP obsahuje ne méně než 56 % a ne více než 68 % karboxylových skupin, pokud jde o sušinu [4] .
Vzhledově jsou RAP bílé, vločkovité, hygroskopické, mírně kyselé prášky, které po dispergaci bobtnají ve vodě a jiných polárních rozpouštědlech a při neutralizaci roztoky zásaditých látek nebo při interakci s polyoly tvoří stabilní gely [3] [4] . hustota RAP je přibližně rovna 208 kg/m³, teplota skelného přechodu 100–105 °C (po navlhčení polymeru klesá). V průměru je velikost částic pevného polymeru přibližně 2-7 mikronů a každá částice je trojrozměrná síťová struktura tkaných polymerních řetězců. Hustota polymerů je 1,39-1,41 kg/m³. Bobtnání ve vodě pro kyselé formy polymeru dosahuje 150%, pro sodné soli - 250%. Hodnota pH 1% vodné disperze kyselých forem je 2,5 - 3,5. Při hodnotách pH > 6 dochází k ionizaci karboxylových skupin polymeru , v důsledku čehož dochází k odpuzování mezi záporně nabitými částicemi, což vede k bobtnání polymeru a napřímení řetězce [5] .
Výhody RAP: vysoká viskozita gelů při nízkých koncentracích polymeru; tepelná a mikrobiologická stabilita; stabilita a chemická odolnost během skladování; kompatibilita s mnoha léčivými látkami; možnost získání gelů se širokým rozsahem pH od 4 do 10; snadnost kontroly viskozitních vlastností výsledných gelů; vynikající suspendační vlastnosti; schopnost stabilizovat emulze I a II druhu; hypoalergenní; tixotropie, usnadňující jejich vytlačování z trubek; snadná aplikace a odstranění z povrchu kůže; vysoká absorpce léčivých látek [6] .
Identifikace karbopolů se provádí různými metodami. Evropský lékopis nabízí infračervenou absorpční spektrofotometrii jako hlavní test pravosti. Spektrum má hlavní pásy při 2960 cm - 1 , 1720 cm - 1 , 1455 cm - 1 , 1415 cm - 1 , 1250 cm - 1 , 1175 cm - 1 a 800 cm- 1 . Nejintenzivnější z nich je při 1720 cm −1 .
Další testy pravosti:
Evropský a britský národní lékopis v obecném článku "Carbomers" (Carbomers) reguluje přítomnost volné kyseliny akrylové (ne více než 0,25 %, stanoveno kapalinovou chromatografií), benzenu (stanoveno obecnou metodou pro stanovení zbytkových rozpouštědel), těžké kovy (ne více než 10 ppm olova ), sulfátový popel (ne více než 4 % na 1 g vzorku), stejně jako ztráta hmotnosti během sušení, která by neměla překročit 2 % [4] [7] .
Karbopoly jsou velmi slabé kyseliny a docela snadno se přeměňují na soli . V závislosti na koncentraci mají vodné disperze RAP hodnotu pH 2,8 až 3,3. Čím vyšší je koncentrace polymeru v disperzi, tím nižší je hodnota pH v důsledku většího množství karboxylových skupin (-COOH) [8] .
Jsou známy dva mechanismy zahušťování RAP. Nejjednodušší je přeměna RAP-kyseliny na odpovídající sůl neutralizací roztoky zásaditých látek: sodíku, draslíku, hydroxidu amonného aj. Slabě polární nebo nepolární systémy rozpouštědel lze neutralizovat aminy. S tímto neutralizačním mechanismem se svinutá molekula rozvine a způsobí okamžité zahuštění.
Druhý mechanismus je spojen s použitím donoru hydroxylu pro zavedení do RAP. Kombinace karboxylového donoru s jedním nebo více hydroxylovými donory způsobuje zahušťování v důsledku vodíkových vazeb. Hodnota pH takových systémů je obvykle nízká [9] .
V současné době se v Rusku (zejména na katedře farmaceutické technologie léčiv (ATL) SPCFU ) studují vlastnosti následujících polymerů :
- Zahušťování v širokém rozsahu viskozit a udělování požadovaných vlastností tekutému materiálu.
- Stabilizace pevných částic v suspenzi.
- Stabilizace emulze.